赵常贵课题组：平面手性环蕃烷的催化不对称合成新策略

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环蕃烷（英文名，cyclophane）是指含有芳环和交叉连接的烷烃链（亦称ansa 链）结构的分子。当芳香环上含有较大取代基且ansa链长度合适时，芳环平面围绕大环面的旋转受阻，其对称性发生破缺，从而产生平面手性。近年来，基于平面手性环蕃烷优势骨架的药物分子设计受到广泛关注，并取得了重要进展。构效关系研究表明，平面手性环蕃烷的构象稳定性对药物分子的活性具有较大影响。构象稳定的平面手性大环分子有助于增强其与靶向蛋白的结合力，从而产生更强的生物活性。例如，构型稳定的平面手性药物Lorlatinib对间变性淋巴瘤激酶的抑制作用比构型不稳定的衍生物高390倍。因此，发展催化不对称合成平面手性环蕃烷分子的新方法、并研究其构象稳定性，无疑对相关药物分子设计具有重要意义。近日，化学学院赵常贵课题组报道了两类催化不对称合成平面手性环蕃烷的新策略。
第一种策略利用手性磷酸催化的不对称氢转移反应，合成了一系列平面手性环蕃烷。值得注意的是，作者通过改变ansa链长度和取代基大小发现，当采用[11]-[14]环蕃烷为底物时反应以动力学拆分的形式进行，而当以[15]-[17]环蕃烷为底物时，反应则以动态动力学的形式进行（图1）。

图1 手性磷酸催化的不对称氢转移反应构建平面手性环蕃烷

        第二种策略利用过渡金属催化前手性环蕃烷的不对称C–H键活化反应构建平面手性环蕃烷。该反应通过动态动力学拆分过程（DKR）进行。通过对照实验证明环蕃烷的手性是由大环平面限制芳环的旋转引起的，而不是由C–N轴引起的（图2）。

图2 不对称C–H键活化反应构建平面手性环蕃烷

        利用上述两种策略，我们合成了一系列高对映纯的平面手性对环蕃烷，并系统研究了[11]–[19]环蕃烷的构象稳定性，为研究平面手性环蕃烷结构与构象稳定性之间的关系提供了重要见解。
        该研究得到了国家自然科学基金（22171027）、北京市自然科学基金（2212009）以及中央高校基本科研业务费专项资金（2233300007）的资助。相关工作分别在ACS Catal.（2023, 13, 2114155–14162）和Angew. Chem. Int. Ed.（doi/10.1002/anie.202315603）上发表。博士研究生李佳燕为ACS Catal论文的第一作者，博士研究生董子阳和硕士研究生李佳为论文Angew. Chem. Int. Ed.的共同第一作者，赵常贵副教授为通讯作者。
       文章来源：北京师范大学