王晓晨课题组：硼、钯接力催化实现吡啶C3位不对称烯丙基化反应

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吡啶环广泛存在于药物、农药、配体和功能材料中，并且其中许多化合物具有手性结构。不对称C‒H键官能团化是将手性官能团连接到吡啶环上最直接的方法。当前，相关研究主要集中在C2位或C4位，C3位的不对称C‒H键官能团化研究一直缺少进展。亲电芳香取代反应和金属催化的C‒H键活化反应可以实现C3位官能团化，但是这些反应只能生成非手性或外消旋产物（图 1a）。
        近年来，王晓晨课题组以及McNally、Studer、余达刚和林松等课题组采用了去芳构化–再芳构化策略，在C3位实现了多种官能团化反应（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4810−4818; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 14463–14470; Science 2022, 378,773–779; Science 2022, 378,779–785; Nature 2023, 615, 67–72; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202216894）（图1a）。近期，王晓晨课题组通过硼、Ir接力催化，实现了吡啶C3位不对称烯丙基化反应（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 11789–11797）。近日，王晓晨课题组又成功实现了硼、Pd接力催化的不对称烯丙基化反应（图 1c），相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
       Pd催化的不对称烯丙基化反应（Tsuji-Trost反应）是一类重要的有机合成方法，通过亲核试剂与原位生成的钯烯丙基络合物反应，可以高效、高选择性地构筑烯丙基取代的有机化合物（图 1b），而且，Pd催化体系与Ir催化体系具有互补的位置选择性（Pd: 亲核试剂进攻烯丙基络合物位阻较小的一侧vs. Ir：亲核试剂进攻烯丙基络合物位阻较大的一侧）。王晓晨课题组发现，通过硼、Pd接力催化，不但可以获得结构多样、高光学纯度的吡啶C3位烯丙基化产物，而且，三取代（R1, R2, R3 ≠ H）和非对称烯丙基酯（R1 ≠ R3）等高难度底物在反应中表现出较高的活性和位置选择性（图 1c）。

图1 吡啶C3位不对称烯丙基化反应

       该反应分三步进行：首先，在B(2,4,6-F3C6H2)3催化下，吡啶底物与频哪醇硼烷（HBpin）反应，生成二氢吡啶；随后，在手性钯催化剂作用下，二氢吡啶与原位生成的钯烯丙基络合物反应，得到烯丙基取代的二氢吡啶；最后，空气氧化得到目标产物。该反应适用于多个位置单取代和多取代吡啶以及喹啉、异喹啉、吡啶并噻吩、吡啶并呋喃等杂芳环化合物。此外，作者成功将该方法应用于修饰多种吡啶药物分子。
       作者随后考察了烯丙基酯类底物。3位苯基上含各种吸电子基和给电子基都可以兼容（4b‒4l）；萘、呋喃、噻吩、吡啶取代和含有共轭双键及三键的烯丙基酯类底物也适用（4m‒4r）。该反应还可以兼容1,3-双烷基、1-乙基-3-苯基、1-正丁基-3-苯基和三取代的烯丙基酯类底物（4s‒4x）。
随后，作者通过控制实验对反应机理进行了探究。使用光学纯的底物(S)-2a和(R)-2a分别与底物1a反应以及监测产物3a和原料2a随反应时间变化的产率和对映选择性，发现该反应经历动态动力学拆分过程。此外，在反应过程中监测到β‒H消除产物5的生成，研究表明，体系中会生成Pd‒H物种，Pd‒H物种可以与5发生迁移插入，重新得到钯烯丙基络合物。底物1a与(rac)-2a′（离去基团OAc在苄位）反应的实验结果表明，二氢吡啶中间体倾向于进攻烯丙基络合物位阻较小的一侧。作者还对反应中间体进行了分离和表征。
        南开大学王晓晨课题组开发了一种吡啶C3位不对称烯丙基化的新方法，该方法对于吡啶底物和烯丙基试剂具有非常广谱的兼容性。该研究体现了金属有机亲电试剂与去芳构化–再芳构化策略结合的巨大潜力。
       博士毕业生田俊杰和博士后李瑞瑞为论文共同第一作者。该研究得到了科技部、国家自然科学基金委、天津市科技局的资助。
      文献详情：Tian, Jun-Jie, Li, Rui-Rui, Tian, Gui-Xiu, Wang, Xiao-Chen. Enantioselective C3-Allylation of Pyridines via Tandem Borane and Palladium Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023,  https://doi.org/10.1002/anie.202307697
       文章来源：南开大学
       王晓晨，男，南开大学教授。主要研究方向：(1)发展高效高选择性的新反应。(2)合成新型的有机配体 (包括单齿和多齿吡啶、卡宾、膦配体等)，研究配体对反应活性和选择性的影响(3)开发有经济效益的新型化学试剂。