刘国生课题组在钯催化内烯烃的迁移双氧化反应研究中取得新进展

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中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的刘国生课题组发展了首例钯催化内烯烃的不对称迁移双氧化（ARD）反应，基于配体对反应动力学的调控，首次实现了内烯烃的高区域选择性官能团化反应；其中在吡啶-噁唑啉（Pyox）配体中吡啶C-6位上引入烷基基团是调控反应区域选择性的关键；该反应对于简单非活化的内烯烃和各种官能团取代的内烯烃均表现出非常优秀的区域和对映选择性，为高效合成1,n-手性二醇类化合物 (n>3) 提供了新方法。这些光学纯的手性醇不仅是有机合成中广泛应用的精细化学品，同样也是天然产物，医药和农药以及材料分子中常见片段之一。该工作于2023年4月27日在Nature Chemistry期刊在线发表（DOI：10.1038/s41557-023-01192-3）。刘国生课题组的李笑男博士和香港科技大学林振阳课题组的杨题隆博士是论文的共同第一作者，上海有机化学研究所为第一单位。

图1 钯催化内烯烃的不对称迁移双氧化反应

       烯烃的选择性官能化是非常重要的有机转化反应。与末端烯烃相比，内烯烃的选择性转化存在极大的挑战性，尤其是针对非官能化的内烯烃，反应的区域选择性控制是长期没有解决的难题。在过渡金属催化烯烃转化中，由于碳碳双键两端的烷基基团（例如：2-戊烯中的甲基和乙基）很难被区分，导致烯烃亲核金属化反应的区域选择很差，且该过程往往是不可逆的，因此反应得到区域异构体的混合物。亟待发展新的概念和策略来探索内烯烃的高区域、高对映体选择性转化新反应。
       近年来，上海有机化学研究所的刘国生课题组致力于烯烃的不对称官能团化研究，发现在吡啶噁唑啉（Pyox）配体的吡啶C-6位引入烷基可以明显提高金属钯活化烯烃的能力，并由此发展了非活性端烯的不对称双氧化反应及其相关反应（Nat. Catal. 2021, 4, 172；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 14881; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 7972）。同时该类改良的Pyox配体在烯烃的迁移转化方面具有很好的效果，并发展了内烯烃的迁移卤化和氧化反应（Nat. Chem. 2016, 8, 209; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 22877）。基于这些发现，该团队针对非官能团化的Z-2-烯烃选择性转化，将不对称氧钯化和迁移氧化巧妙的结合起来，首次实现了内烯烃高区域选择的不对称 [1,n]-双氧化反应（n>3），该反应适用于各种非官能团化的Z-2-烯烃，以及各种官能团取代的内烯烃，以最高50:1的区域选择性和95% 对映体选择性得到单一手性的 [1,n]-二醇的双醋酸酯化合物。另外，该反应表现出优秀的官能团兼容性，为各种手性1,n-二醇类化合物的高效合成提供了新途径。
       通过对比试验和计算化学表明，由于改良Pyox配体中吡啶的大位阻作用和苯基取代的噁唑啉的氢键作用，使得氧钯化反应的能垒显著降低，而且该过程具有非常高的对映体选择性；而随后的第一次钯氢迁移过程成为反应的决速步，并决定了反应区域选择性。因此，通过配体对反应动力学的调控，发展了内烯烃高区域选择性的不对称双氧化反应，为未来探索内烯烃的高选择性转化提供了新思路。
       该工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委和上海有机化学研究所的项目资助。


        文章来源：上海有机所
       刘国生，中科院上海有机化学研究所研究员。2002年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所，师从陆熙炎院士；曾先后在理海大学和威斯康辛大学麦迪逊分校化学系进行博士后研究和担任研究助理，2007年入选中科院“百人计划”，并进入上海有机所金属有机国家重点实验室工作。刘国生研究员围绕过渡金属催化C-H键的活化和C-F键的形成这两个研究热点和难点，对烯烃的直接选择性官能化开展了系统的研究工作，研究兴趣包括过渡金属催化烯烃、炔烃及芳烃的氟化，金属有机催化形成C-F键的机理研究，过渡金属催化下使用O2和H2O2为氧化剂对烯烃和芳烃进行氧化官能化，氟化杂环芳烃的合成研究。刘国生研究员荣获2011年首届中国化学会均相催化青年奖，2012年“Thieme Chemistry Journal Award”，2012年“Asian Core Program Lectureship Award” Sponsored by Singapore，2012年“Asian Core Program Lectureship Award” Sponsored by Japan，并于2012年荣获国家自然科学基金委“杰出青年基金”项目资助。到目前为此, 刘国生研究员先后在Science, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.,Chem. Sci.等国际顶级期刊上发表了近100篇高水平学术论文。