何智涛课题组在区域可控的迁移Tsuji-Trost反应方面取得研究进展

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中科院天然产物有机合成化学重点实验室何智涛课题组致力于不对称催化合成和活性小分子修饰等领域。近期，该课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上在线发表了题为 “Ligand-Dictated Regiodivergent Allylic Functionalizations via Palladium-Catalyzed Remote Substitution” 的研究论文 (Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202301556.)。该工作发展了含有远程离去基的烯烃底物参与的迁移Tsuji-Trost反应，且通过配体选择和设计可以调控取代的区域选择性。
　　近年来，过渡金属催化的不对称η3-取代已经成为了构建手性不饱和片段的重要手段。前期，何智涛课题组围绕着非经典η3-取代领域相继发展了一系列不对称催化转化策略 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.; Nat. Synth. 2023, 2, 37; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202215568.; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3915.)。在此基础上，该课题组进一步拓展相关的策略应用。经典的烯丙基取代一般要求底物中含有α-位离去基。但当离去基处于烯烃的远端时，能否实现期望的烯丙基取代历程是研究较少的（图1a）。针对该类底物，我们设想可以利用钯催化剂先被远端的离去基氧化得到烷基钯物种，因其不稳定会发生快速的β-H消除生成烯烃和PdH物种。之后通过迭代的插入和消除来实现金属的迁移，最终形成热力学稳定的烯丙基钯中间体。最后再经历烯丙基取代，即可完成所设想的迁移Tsuji-Trost反应。

　　图1 迁移Tsuji-Trost反应设计

　　通过大量的配体考察，发现环己基取代的dppp类型双膦配体可以协同钯催化实现上述设计的历程，并且能够以高的收率和区域选择性得到3-位取代的烯丙基产物。另一方面，我们通过合成新的富电子的dppp类型双膦配体，能够调控实现共轭二烯中间体的1,4-加成，从而得到4-位取代的烯丙基产物（图1c）。这突破了常见的芳基取代的共轭二烯所参与的不对称氢官能团化会倾向于经历4,3-氢官能团化的常识（图1b）。目前相关的不对称催化转化历程仍在探索中。
　　上述工作主要由研究生王欣完成。感谢林国强课题组的大力支持！感谢基金委、上海市科委和上海有机所的资助。感谢薛小松老师和桑岳千同学在计算化学上的帮助和指导！
　　谨以此文致敬和怀念陆熙炎先生和陈庆云先生！
       文章来源：上海有机所
       何智涛，中国科学院上海有机化学研究所研究员。2006年9月至2010年6月本科毕业于华中科技大学。同年以年级第一成绩保送至中科院上海有机所，师从林国强院士，于2015年6月获得理学博士学位。2016年1月至2019年11月于加州大学伯克利分校John F. Hartwig教授课题组进行博士后研究。2019年12月返回上海有机所天然产物有机合成化学重点实验室担任研究员、课题组长。已在Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等杂志发表研究性论文13篇。 荣获刘铸晋优秀博士生奖学金（2013），上海市优秀毕业生（2015），并受到上海市“青年科技启明星计划”（2020）的支持。课题组主要致力于新颖合成方法的建立、天然产物或药物分子的高效合成，以及新药研发。