熊燃华教授《Nature Nanotechnology》：光热电纺纳米纤维胞内递送及其在细胞免疫治...

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近日，我院中比先进生物医用材料国际联合实验室黄超伯/熊燃华团队在Nature Nanotechnology（译名《自然纳米技术》，影响因子39.213）发表了题为"Photothermal nanofibers enable safe engineering of therapeutic cells"的研究论文（DOI: 10.1038/s41565-021-00976-3）。
中比先进生物医用材料国际联合实验室熊燃华教授为第一作者和通讯作者，黄超伯教授、Stefaan C. De Smedt院士及Kevin Braeckmans教授为共同通讯作者，南京林业大学为该工作的第一完成单位。该成果得到了国家自然科学基金项目、南京林业大学标志性成果培育项目等资助。

图1.研究成果概念设计图。

       为了实现预防、诊断、治疗等药效功能，生物大分子药物往往需要穿透细胞膜进入胞内。因此，生物药物胞内递送是生物药物面临的一个关键科学问题。由于光介导的胞内递送方法具有较好的通用性和调控性，适用于各类细胞和各种生物药物的递送，尤其是在体外或离体处理的情况，因此受到了越来越多的关注。比如，细胞治疗往往需要将生物大分子药物如核酸递送到离体免疫细胞内，以增强免疫应答，提高治疗效果。一般来说，飞秒脉冲激光束聚焦于细胞膜，在细胞膜上形成短暂的微小膜孔，外源物通过膜孔扩散进入胞内，实现胞内递送。尽管飞秒激光介导的胞内递送已被证明了具有广泛可行性，但将激光束精准聚焦到仅仅几纳米的细胞膜上是非常困难的，这会提升实验操作的复杂性，降低胞内递送通量，从而极大限制了该方法的广泛推广和应用。为了突破这一瓶颈，他们利用阳离子聚合物对细胞膜具有通用黏附力的特点，将该聚合物用于修饰光敏纳米粒，构建了细胞富集的光响应纳米粒，显著提高了生物大分子药物小干扰核酸胞内递送效率和通量，增强了小干扰核酸在胞内抑制蛋白表达的生物功能（ACS Nano，2014，8，6288–6296）。在此基础上，光响应纳米粒进一步通过内吞进入胞内，被运输到细胞核附近，形成细胞核富集；然后，再采用光辐照目标细胞，实现了可控生物大分子核内递送。与随机细胞核破裂的传统核内递送方法相比，该方法更加高效、可控（ACS Nano, 2018, 12, 7791−7802）。
       但是，目前该方法递送效率依赖于光敏纳米粒与细胞紧密黏附，其潜在的毒副作用阻碍了该方法进一步向临床应用快速转化。例如，在脉冲光作用下，光敏纳米粒碎裂成只有几纳米的粒子残留在细胞内，可能导致细胞意外的基因突变。在细胞治疗中，这一问题尤其值得关注，因为治疗细胞的基因突变可能导致意外的毒副作用。因此，亟需构建一种新的生物医用光响应材料，以避免细胞与光敏纳米粒直接接触，但同时又不妨碍光敏纳米粒产生的光热效应增强细胞膜通透性，实现光敏纳米粒与细胞非接触的生物药物安全、高效的胞内递送。

图2. 生物医用光响应纳米纤维构建及其用于生物大分子药物胞内递送原理示意图。

        针对上述难点，他们在生物医用光响应纳米纤维的构建及其生物大分子药物胞内递送的应用开展了基础、系统、深入的研究（如图2）。主要研究成果：（1）获得了光敏纳米粒嵌合的纳米纤维结构与胞内递送效率的构效关系，从而保证了嵌合光敏纳米粒生成的光热效应能有效增强细胞膜通透性，得到最优光响应纳米纤维结构，用于高效、安全的生物大分子药物胞内递送；（2）采用理论模拟与实验相互结合的方法，发现了光响应纳米粒生成的光热效应与细胞膜作用机理；获得了光辐照光敏纳米粒生成光热效应的过程，揭示了安全高效的胞内递送的机理；（3）应用小鼠模型，采用最优光响应纳米纤维递送生物高分子药物小干扰核酸到人体免疫T细胞内，以抑制PD-1蛋白的表达，从而大大提供了治疗T细胞（CAR-T细胞）抑制肿瘤增长，最终达到提高治疗效果的目的。
       文章链接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00976-3


       文章来源：南京林业大学
       熊燃华（ranhua xiong），药学博士，南京林业大学化学工程学院、林产化工系教授，博士生导师，2021年全职回国工作；2017年获得比利时皇家显微镜学会（royal belgian society for microscopy）优秀博士论文奖（生命科学领域年度唯一）；2018年获得比利时国王授予的比利时工业研发学会（belgian industrial research and development）杰出博士奖、国际药物输送科学和技术学会（international society of drug delivery sciences and technology）青年学者奖（目前唯一中国人获此国际奖项）、根特大学药学院最佳博士论文奖（年度唯一）。2007年安徽理工大学获理学学士学位，2010年中国科学技术大学工学硕士学位，2017年比利时根特大学（ghent university, belgium）获药学博士学位（导师：kevin braeckmans教授，stefaan de smedt教授），并于2017年获得比利时弗拉芒研究基金博士后奖学金，后留任原课题组（合作导师：kevin braeckmans教授，stefaan de smedt教授）从事博士后研究工作（2017-2020年，比利时根特大学）。近年来，主要在药学领域，尤其是细胞导入、药物表征和递送等方面取得了一系列重要进展和创新性研究成果；迄今，已在nature communications (2 篇)、acs nano (3 篇)、nano letters、advanced science等国际权威学术杂志发表sci论文47篇，其中一作/通讯作者论文19篇（一区13篇、二区5篇），包含if10.0以上论文5篇(3篇一作，2篇共一)，他引数1291，h因子20。5篇论文入选esi高被引论文，1篇入选esi热点论文。主持了1项比利时弗拉芒研究基金面上项目。已授权pct世界专利2项。纳米微泡细胞导入相关技术得到了产品转化。