李闯创课题组完成著名抗癌天然药物紫杉醇的高效全合成

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近日，南方科技大学化学系教授李闯创课题组通过21步高效简洁地完成了著名抗癌天然药物紫杉醇的不对称全合成，这是目前为止国际上最短的紫杉醇全合成路线。该成果以“紫杉醇的不对称全合成（Asymmetric Total Synthesis of Taxol）”为题，发表在《美国化学会杂志》（Journal of the American Chemical Society）上。

         紫杉醇（Taxol）是目前市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，被认为人类未来20年内最有效的抗癌药物之一，目前是全球销量第一的植物抗癌药：每年销售额约为330亿元，其国际医药市场需求巨大。然而，紫杉醇原料匮乏，目前主要通过植物提取分离、然后采用半合成的方法来获得，因而该药品的价格昂贵。紫杉醇药物通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂，已经成为卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤的一线治疗药物。目前，紫杉醇药物也存在一些缺点：例如，毒副作用大（比如全身酸痛、四肢末端麻木、脱发等），耐药性癌细胞出现，生物利用度过低，难溶于水，目前只能注射给药、不能口服等。前人对紫杉醇进行了许多有益的结构改造，主要对其母核进行官能团的修饰，有一定的局限性。因此，需要发展结构修饰的新策略，以便发现更加优秀的紫杉醇类药物分子。
       从结构上来看，紫杉醇具有高度氧化的、复杂的[6-8-6]桥环体系和11个手性中心（包括多个季碳中心），被化学界公认为是有机合成历史上最具挑战性的天然产物分子之一。全世界范围内有40多个研究小组曾从事紫杉醇全合成研究工作，实属罕见，合成竞争也非常激烈，但真正能完成全合成的课题组寥寥无几。从1994年到2020年期间，国际顶尖的合成化学家包括Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Baran等课题组相续报道了紫杉醇的全合成，全部来自于美国与日本。这些杰出的研究在天然产物合成史上具有里程碑式的意义。值得一提的是，最近的一例全合成是由美国Scripps研究所的著名化学家Baran教授团队于2020年完成。Baran教授经过13年的合成之旅，通过24步完成了紫杉醇的全合成（图1），把紫杉醇的合成推向了一个新的高度。然而，在这些已报道的紫杉醇全合成路线中，存在着步骤较长或总收率较低等问题，亟需研究出一种更加简洁高效的全合成方法，使其能够快速多样性构建紫杉醇类化合物库，以便为后续的活性研究提供物质基础，以发现新一代高效低毒的紫杉醇类药物，解决紫杉醇类药物耐药性、选择性不好、理化性质不佳等问题。

图1. 李闯创团队的紫杉醇全合成，以及与Baran团队的全合成对比

        李闯创团队一直致力于具有高张力桥环体系的天然产物全合成研究。该团队前后历经8年，发展了新的合成策略，于近期完成了紫杉醇的不对称全合成。研究团队经过巧妙的底物设计，采用二碘化钐介导的频哪醇偶联反应为关键策略，首次在分子的底部成功关上合成挑战性很大的八元环。研究团队通过21步，实现紫杉醇的高效不对称全合成，这也是目前为止国际上最短的紫杉醇全合成路线。此外，该研究还发展了光照条件下仿生的单线态氧气的烯反应构建C4-C20环外双键与C5-羟基，还发明了一锅法C2-位苯甲酸酯合成/引入C13位侧链的串联反应。这些新发展的反应，极大地提高了合成的效率。该全合成采用汇聚式的多样性合成策略，所有的中间体都是新的化合物，为开发更优秀的紫杉烷类抗肿瘤药物提供了物质基础，为开发高效低毒的抗癌药物提供了新的机遇。
       南方科技大学与澳门大学联培博士毕业生胡亚剑为第一作者，南科大化学系硕士研究生顾辰辰、研究助理王新峰为论文的共同第一作者，化学系研究副教授闵龙也作出重要的贡献，李闯创为论文的唯一通讯作者。南科大是论文唯一单位。此项研究得到了国家基金委面上项目的支持。
       论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c09637


         文章来源：南方科技大学
         李闯创，博士，南方科技大学终身教授，国家“万人计划”专家。2001年获得中国农业大学学士学位（师从王道全教授），2006年获得北京大学博士学位（师从杨震教授），同年进入美国加州Scripps研究所从事博士后研究（师从Phil Baran教授）。2008年加入北京大学深圳研究生院任教，2013年调入南方科技大学，现任南方科技大学化学系终身教授。已完成20多个具有较大合成挑战性的重要生理活性复杂天然产物的首例全合成，曾以通讯作者身份在美国化学会会刊（J. Am. Chem. Soc.）和德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed.）发表多篇研究论文。2015年获得国家基金委优秀青年科学基金资助，2016年入选广东省百千万工程领军人才，2017年入选国家科技部中青年科技创新领军人才，2017年获得中国化学会“维善”天然产物合成化学奖，2018年入选国家中组部“万人计划”领军人才等。