李凯团队在近红外二区成像材料设计及其生物医学应用中取得多项研究成

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近日，南方科技大学生物医学工程系副教授李凯课题组与合作课题组在近红外二区成像材料设计及其在生物医学诊断领域中取得多项研究成果进展，相继在Angewandte Chemie International Edition, Biomaterials, Research等领域内知名期刊发表了4篇论文。研究团队通过理论计算验证其设计理念和策略，得到了多种具有近红外二区光学活性的高性能光声及荧光成像材料，并将其成功应用于血管成像、肿瘤检测等研究领域。

酯基修饰的新型半导体聚合物光声成像示踪剂，用于监测肿瘤生长

        基于光声成像在深层组织中具有较低的光散射及较高的时空分辨率等优势，其已经发展成为一个热门的研究领域，社会对理想的光声造影剂的需求也日益增大。然而，由于可以指导构建高效光声造影剂的理论体系还未被广泛建立，这在一定程度上限制了光声成像的发展。为了解决这个问题，李凯课题组联合香港城市大学及高雄科技大学的合作者，提出了一种基于BDT-TQ结构的新型半导体聚合物分子设计体系，并将其应用于光声成像。该体系随着烷氧基苯基、烷基噻吩基、酯基等取代基吸电子能力的增强，分子的最低非占有轨道能级逐渐降低，从而实现了吸收波段从近红外一区（NIR-I）至近红外二区（NIR-II）的红移。其中，酯取代的半导体聚合物分子（BDT-TQE）具有较强的扭曲分子内电荷转移（TICT）效应，在激发状态下显示出极具减弱的荧光以及增强的光声信号。通过理论计算深入分析BDT-TQE的简化单元（s-BDT-TQE）后，研究人员发现该分子具有较高的重整能及较低的绝热能，因而在激发态下可以产生更强的光致非辐射跃迁（PNRD）效应。因此，以BDT-TQE为核心的光声造影剂显示出了高效的光热转换效率及优良的光声性能，并成功实现了对4T1皮下肿瘤和HepG2肝原位肿瘤生长的长期监测。该研究团队与合作者提出的通过对聚合物链中TICT效应的调节来增强其非辐射跃迁（PNRD）特性的策略，能够大大提高半导体聚合物造影剂的光热转换和光声性能，可在活体成像中实现较高的信噪比。

图1. 通过分子结构设计，提升半导体聚合物的非辐射跃迁效率，利用近红外二区光声成像实现对肿瘤生长的长效实时监测。

        相关研究成果发表在化学领域顶级期刊Angewandte Chemie International Edition上。南科大生物医学工程系2019级硕士研究生查梦蕾为论文第一作者，李凯为论文通讯作者，南科大为论文第一通讯单位。

自组装包覆策略制备聚集诱导发光纳米探针，应用于多尺度近红外二区血管成像

       近年来，具有聚集诱导发光性质的荧光探针（AIEgens）在生物医学领域受到了广泛关注。最常见的水溶性AIEgens制备策略是通过功能性高分子聚合物把疏水的AIE分子包覆成为可以在水中稳定分散的纳米微粒。虽然该方法简单易实施，但其难以达到较好的尺寸与负载率的均一性。因此，开发可实现尺寸均一且负载率稳定的AIEgens的制备策略仍然是一个挑战。基于此，李凯课题组开发了一种由疏水性供体-受体-供体（D-A-D）核心和亲水性聚乙二醇（PEG）链构成的两亲性AIEgens（TTB-PEG1000），并与中国科学院深圳先进技术研究院合作团队实现了其在大动物模型中的成像应用。通过自组装的策略可得到在水中稳定分散的纳米探针（粒径为35 nm），该探针不仅具备超过1000 nm的最大发射峰和超过10%的荧光量子产率（QYs）的高效光学性能，而且还具备粒径尺寸均一且稳定的物理性能。研究团队利用此纳米探针，在小鼠和新西兰兔模型上实现了多尺度近红外二区荧光成像。成像结果显示，可实现在体分辨率达到~38 μm, 穿透深度为~1 cm。因此，研究团队所设计的高效自组装方策略可有效构建高性能AIE纳米荧光探针，对近红外二区自组装AIEgens的设计开发及其在血管成像中的应用具有指导意义。

图2. 自组装策略制备聚集诱导发光纳米探针，实现多尺度近红外二区血管成像。

        相关研究成果发表在生物材料领域顶级学术期刊Biomaterials上。2018级南科大-哈尔滨工业大学联培博士研究生李迓曦为论文第一作者，李凯为论文通讯作者，南科大为论文第一通讯单位。

近红外二区聚集诱导发光探针在灵长类动物中的应用研究

         在生物医学荧光成像中，AIEgens扮演着越来越重要的角色。然而，目前还缺乏深入的毒理研究以及在灵长类动物模型中深层成像评估。针对这一问题，南科大李凯课题组联合香港科技大学与中科院深圳先进技术研究院合作团队，共同研究了AIE点在高静脉注射剂量（已用于临床的吲哚菁绿，ICG，静脉注射剂量的30倍以上）的情况下，灵长类动物的血液和组织学分析报告。结果显示，AIE点在灵长类动物体内代谢35天后各项指标均在正常范围，证明了该AIE点无生物毒性。利用AIE点的生物安全性及高亮的光学性能，合作团队成功实现了在灵长类动物体内深度达1.5cm的血管成像，突破了当前近红外二区荧光成像在毫米级别的限制。因此，基于AIE点的无毒特性以及深层高分辨荧光成像性能，可进一步促进AIE点在临床前应用及转化研究。

     图3. 近红外二区聚集诱导发光探针实现了在灵长类动物体内深度达1.5cm的高信噪比血管成像。

        相关研究成果发表在Research上，该期刊是中国科协与美国科学促进会于2018年共同创办的国际化、高水平、综合性、大型英文科技期刊,与Science在同一个网络出版平台和数据库运营，是Science自1880年创刊以来第一本合作期刊。李迓曦为论文第二作者，李凯为论文共同通讯作者，南科大为论文通讯单位。

用新型微流控合成策略制备小于10 nm聚集诱导发光量子点，实现减少肝脏截留及增强肿瘤靶向性

        通过和磷脂杂化得到的AIE点（AIE dots）已经被广泛应用于生物医学成像领域。然而，传统方法制备的AIE点的粒径通常大于25 nm，该类大粒径的AIE点由于肝脏、脾脏等器官的截留，往往难以得到理想的成像效果。为解决这一难题，我校生物医学工程系微流控-纳米生物医学实验室与李凯课题组合作，通过微流控技术成功将AIE点的尺寸调控至10 nm以下。该项研究利用一种具备双螺旋混合管道的微流控芯片（管道宽300微米，高60微米）制备AIE纳米微粒，该芯片可将管道内流速增至240 mL/h，大大缩短了混合时间，并显著降低了纳米颗粒粒径（小于10 nm）。研究团队利用此新型微流控合成策略成功制备了4种不同分子结构的AIE量子点，说明该策略对不同种类AIE分子具有普适性。生物成像结果显示，相较于>25 nm的AIE点，尺寸更小的AIE量子点可在6小时内将细胞摄取量增加10倍左右；AIE量子点可增强85%左右的肿瘤靶向性，减少35%左右的肝脏截留和55%左右的脾脏截留。这种生物性质上的量子效应说明AIE量子点可能比传统AIE点（>25 nm）更适合于细胞标记和肿瘤诊疗方面的应用。

图4. 新型微流控合成策略制备小于10 nm聚集诱导发光量子点，在荷瘤小鼠体内实现减少肝脏截留及增强肿瘤靶向性。

      相关研究成果发表在化学领域顶级期刊Angewandte Chemie International Edition上。查梦蕾为论文共同第一作者，其他作者包括生物医学工程系博士后康天怿、杨光、唐浩及李迓曦等，李凯为共同通讯作者，南科大为论文通讯单位。




        相关论文链接：
        https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202010228
        https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S0142961220306116
        https://doi.org/10.34133/2020/4074593
        https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202008564

供稿: 生物医学工程系

通讯员：肖然

编辑：苗雪宁

主图设计：丘妍

       文章来源：南方科技大学

      李凯，现任南方科技大学生物医学工程系副教授，博士生导师。主要研究方向为新型分子探针与纳米探针的开发及其在肿瘤诊疗与再生医学中的应用。李博士于2011年在新加坡国立大学获得博士学位，对共轭聚合物纳米微粒作为新型荧光探针在生物医学方面的应用做了系统的研究，并获得了国家优秀自费留学生奖学金。随后加入新加坡科技研究局材料与工程研究院任研究科学家，2013年获得新加坡科技研究局年轻研究员职业发展奖，2015-2017年作为访问学者加入斯坦福大学医学院分子影像中心进行合作研究。李博士在相关研究领域有着多年的学术积累，开发的新型荧光纳米微粒及细胞示踪剂被Nature杂志以‘The nanolight revolution is coming’为专题进行过报道，迄今申请PCT专利4项，授权新加坡专利1项，共发表学术论文60余篇，被包括Nature, Science Translational Medicine, Chemical Reviews, Chemical Society Reviews在内的学术期刊引用超过6,400次(Web of Science)，其中单篇引用超过100次的论文13篇，当前H-index为42。