石墨炔二维纳米材料在肿瘤乏氧治疗的应用方面取得新进展

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国家纳米科学中心陈春英课题组与中国科学院化学所刘辉彪课题组、江西师范大学高兴发课题组合作，在基于新型二维纳米材料-石墨炔的肿瘤乏氧治疗应用方面取得重要的进展。研究成果“Graphdiyne-Templated Palladium-Nanoparticle Assembly as a Robust Oxygen Generator to Attenuate Tumor Hypoxia”近期发表于纳米科学领域知名期刊 Nano Today（2020,  34: 100907）。
　　乏氧是实体肿瘤的重要特征之一，它与肿瘤的发生、发展和转移等密切相关。因此，改善肿瘤部位的乏氧状况、提高氧浓度对肿瘤治疗十分重要。近年来，具有类生物酶催化活性的纳米材料已经被用于肿瘤乏氧的改善与治疗，然而，大多数纳米材料容易在治疗过程中聚集或降解从而丧失催化活性，导致催化稳定性不高，影响了长期治疗效果。另一方面由于缺乏可靠的、实时、原位表征手段，纳米材料的类酶催化机制研究尤其是催化剂与底物作用的中间态等并不清楚，从而不利于催化型生物医用纳米材料的设计、优化与应用。在疾病的长期治疗过程中，如何实现纳米催化剂的持久且高效的催化是一个亟待解决的问题。
　　石墨炔 (GDY) 是一种由sp和sp2杂化碳原子形成的新型二维碳纳米材料，具有丰富的碳化学键、大的共轭体系和优良的化学稳定性。利用石墨炔的结构特点，陈春英课题组设计并制备了一种具有高稳定性和持续催化产生氧气的金属钯-石墨炔纳米复合物 (PdNPs/GDY)，GDY间隔分布的sp/sp2杂化碳原子和规律的孔洞结构单元，π键的碳原子具有较高的配位能力，为催化型金属纳米颗粒提供了稳定的结合位点，同时避免纳米颗粒团聚、降解及脱落，从而能持续维持催化活性。研究发现，PdNPs/GDY纳米复合物能够高效地催化H2O2分解产生氧气并且在多次催化循环后仍然保持高催化活性，其催化的稳定性明显高于商用钯碳、钯纳米颗粒及钯-石墨烯复合物。为了阐明催化机制，研究人员结合X射线吸收谱与电子自旋共振谱，原位捕获PdNPs/GDY和H2O2的催化反应中间态;并结合密度泛函理论模拟计算，揭示了PdNPs/GDY催化过氧化氢分解产生氧气的机制。体外细胞实验与病人来源肿瘤移植小鼠模型（PDX）实验说明PdNPs/GDY能够高效、持续地分解肿瘤内源H2O2而产生氧气，显著地改善肿瘤乏氧，下调乏氧诱导因子(HIF-1α)，从而减缓肿瘤的生长。这种PdNPs/GDY纳米复合物与化疗药物DOX同时治疗，可以实现化学-催化联合治疗，能够有效抑制肿瘤的生长，成功实现肿瘤的乏氧治疗。由于石墨炔复合物的生物相容性好，无明显毒副作用，石墨炔及其复合纳米材料的抗肿瘤活性，作为新型医用纳米材料在疾病治疗方面有着广泛的应用前景。该研究采用的原位催化分析方法，也为生物纳米材料的催化、氧化与还原、生物转化等化学行为的研究提供新方法和新思路。

                                                                                      图1：PdNPs/GDY的合成及其化学结构

                                                                     图2：PdNPs/GDY作为氧发生器的催化机制研究和肿瘤乏氧治疗
　　近年来，陈春英课题组基于同步辐射等大科学装置，建立与发展了针对复杂生物体系纳米材料的系统分析方法（Chemical Society Reviews 2013, 42, 8266-8303; Anal Chem 2018, 90 (1), 589-614; Acc. Chem. Res. 2019, 52 (6), 1507-1518）。这些方法具有高灵敏、高分辨、元素特异、原位分析等优点，被应用于定量解析纳米-生物界面作用如纳米材料与蛋白质、磷脂等生物分子作用(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135 (46), 17359-17368；ACS Nano 2019, 13 (8), 8680-8693; ACS Nano 2020, 14 (5), 5529-5542.)，用于定量表征生物体纳米材料的化学行为（氧化还原、降解与化学转化、催化反应等）(ACS Nano 2016, 10 (4), 4587-4598; 本工作)，用于高分辨成像及原位分析单颗粒、单细胞、组织水平的纳米材料的空间分布与化学状态(ACS Nano 2015, 9 (6), 6532-6547; Advanced Materials 2016, 28 (40), 8950-8958)。这些研究可为纳米生物效应与纳米医学研究提供重要的、系统的分析手段。值得一提的是，这些分析方法得到国内外同行的密切关注、好评和应用；一些新方法已入选《分析化学大百科全书》(Encyclopedia of Analytical Chemistry)、被评为“纳米生物学领域分析方法的革新”，大力地推动了纳米生物医学的发展。
　　国家纳米科学中心博士生刘佳明、中科院高能物理所王黎明博士和江西师范大学沈小美博士为该论文的共同第一作者；陈春英研究员、刘辉彪研究员和高兴发教授为通讯作者。该研究得到科技部、国家自然科学基金委员会、中国科学院、国内同步辐射大科学装置的大力支持。


      文章来源：国家纳米科学中心
      陈春英，国家纳米科学中心研究员、博士生导师。1996年获得华中理工大学生物医学工程专业医学博士学位。1996年11月至2006年5月，中国科学院高能物理研究所博士后并留所工作；2001年9月-2002年9月，瑞典卡罗林斯卡大学诺贝尔医学生物化学研究所博士后。2006年6月加入国家纳米科学中心。先后主持科技部973项目、国家仪器专项、国家自然科学基金、欧盟第六、第七框架计划(EU-FP6&FP7 )、国际原子能机构协调研究计划(IAEA)等多项国内与国际合作项目。中国毒理学会及国际纯粹与应用化学联合会员，担任《Metallomics》、《Nanotoxicology》、《Particle and Fibre Toxicology》和《Current Drug Metabolism》编委。相关研究成果已在Nat Methods, Nat Commun, Chem Soc Rev, Acc Chem Res, PNAS, Nano Lett, Adv Mater, ACS Nano, Small, Biomaterials等国际著名刊物发表学术论文150余篇。中国授权专利14项，国际授权专利1项。2008年获“北京市科学技术二等奖(第二获奖人)”，2011年获“中国标准化杰出人物—创新人物”奖，2012年获“国家自然科学二等奖(第二获奖人)”，2014年获“国家杰出青年科学基金”资助以及“中国青年女科学家奖”，并入选“国家百千万人才工程”、Thomson Reuters公布的“2014年全球高引用科学家”以及“中科院百人计划”。
       刘辉彪，男，江西丰城人，现为中国科学院化学研究所有机固体重点实验室研究员，中国科学院大学化学院教授，博士生导师。1991年毕业于江西省宜春师专化学系，1998年获得南昌大学理学硕士学位，2001年于南京大学获理学博士学位，2001.7-2003.8在中科院化学所从事博士后研究。曾在美国佐治亚理工学院材料系、香港科技大学化学系、德国明斯特大学物理研究所做访问学者。主要研究领域：石墨炔等新型富碳分子基无机/有机杂化纳米结构和材料。主持和完成了科技部和国家自然科学基金委基金项目12项，其中包括科技部973项目子课题2项，国家自然科学基金面上项目7项，国家自然科学基金委重大研究计划培育项目和国家自然科学青年基金项目各1项等。至今共在Acc.Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、Angew.Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.和Nature Communications杂志发表SCI收录论文200余篇，全部论文被SCI他引6000余次，H指数44。荣获2005中国化学会青年化学家奖、2010年北京市科学技术奖二等奖（第二完成人）和2014年国家自然科学二等奖（第二完成人）。