王初课题组和陈兴课题组合作发展化学生物学新方法 揭示衣康酸抗炎新机制

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北京大学化学与分子工程学院王初课题组和陈兴课题组合作在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上发表论文，论文报道了他们利用新一代半胱氨酸糖探针，结合定量化学蛋白质组学技术，系统鉴定衣康酸在巨噬细胞内修饰位点，并揭示衣康酸对糖酵解负反馈调控发挥抗炎作用新机制的工作。

小分子代谢物和蛋白的相互作用在各种生物学过程中都发挥着至关重要的作用，发展化学蛋白质组学技术系统分析蛋白-代谢物相互作用网络可以促进对其生物学意义的理解。衣康酸是近年来在巨噬细胞中发现的一类具有显著抗炎活性的代谢小分子,但其抗炎机制尚不明确。由于衣康酸具有一个α,β不饱和羧酸的结构，理论上它可以通过迈克尔加成反应共价修饰到蛋白质的半胱氨酸残基上。此前，两个课题组合作发现，用于非天然糖代谢标记的全乙酰化叠氮糖探针，在细胞中可以通过无酶催化形式标记蛋白质组中大量的半胱氨酸位点（Qin W., et al.Angew. Chem. Int. Ed.2018.）。基于该反应，两个课题组在本工作中合作开发了新一代特异性半胱氨酸标记糖探针1-OH-Az，并结合定量化学蛋白质组学技术，成功地在巨噬细胞蛋白质组中鉴定到260个衣康酸修饰的半胱氨酸位点。

利用定量化学蛋白质组技术鉴定衣康酸靶点的示意图

作者进一步分析发现糖酵解中的三个关键酶ALODA，GAPDH和LDHA都可以被衣康酸修饰，其中最上游的ALDOA蛋白中两个半胱氨酸（Cys73和Cys339）上在被脂多糖刺激的巨噬细胞中发生了内源的衣康酸修饰。生化和细胞实验表明衣康酸可以通过修饰这两个半胱氨酸残基显著地抑制ALDOA的催化活性，进而抑制巨噬细胞内的糖酵解通路，从而发挥抗炎活性。

该工作近日以“S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate”为题发表在《自然-化学生物学》杂志上（doi: 10.1038/s41589-019-0323-5），王初研究员和陈兴教授为该论文的共同通讯作者，论文第一作者为他们共同指导的交叉学院2014级研究生秦为。该工作获得基金委“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划和科技部“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项等项目的资助。

王初，北京大学化学与分子工程学院化学生物系特聘研究员、博士生导师，北京大学合成与功能生物分子中心和北大-清华生命联合中心研究员，入选国家“”项目。2001年本科毕业于中国科学技术大学生物学系，2007年在美国University of Washington生物化学系获博士学位，2009-2013年在美国The Scripps Research Institute从事博士后研究，2013年12月回国工作于北京大学。目前主要研究方向涉及：（1）运用化学蛋白质组学和化学生物学技术发掘氧化应激条件下，细胞内发生共价修饰的氨基酸功能位点；（2）利用组学技术分析和鉴定天然产物生物活性成分在细胞内的分子靶标及作用位点；（3）研发计算生物学方法，对小分子配体对蛋白质共价修饰进行结构模拟预测和分子设计。

陈兴教授主要研究集中于化学和生物的交叉领域，研究方向为化学糖生物学和生物纳米技术。近五年以通讯联系作者发表学术论文20篇，包括Nature Nanotech. 1篇、J. Am. Chem. Soc. 4篇、Angew. Chem. Int. Ed. 4篇 。参与编写专注2部、申请中国专利2项 。2014年获得国家杰出青年科学基金的资助，并入选了中组部首批青年拔尖人才支持计划。所获奖项包括：美国化学会David Gin New Investigator Award (2016), CAPA Biomatik Distinguished Faculty Award（2015）、IGO Young Glycoscientist Award（2015）、药明康德生命化学奖（2015）、 中国化学会青年化学奖（2013）；美国DuPont Young Professor Award（2013）、SCOPUS青年科学之星金奖（2013）。目前担任ACS Central Science顾问编委。