赵强团队在一氧化氮生物材料领域取得新成果

xiangshanxing

一氧化氮（Nitric oxide, NO）是心血管系统的一个重要气体信号分子，在维持血管正常生理功能中发挥重要作用，并对血管稳态进行精密调控。一氧化氮的研究曾获得1998年诺贝尔医学和生理学奖。但NO作为一把“双刃剑”，其药效呈现严格的剂量依赖性，过高的剂量会导致细胞凋亡，产生毒性。此外，一氧化氮全身性释放会导致血压下降和心跳加速等副作用。因此，发展精准的NO递送系统，实现其靶向传输是目前该领域研究的热点，也是制约一氧化氮生物材料临床应用的瓶颈。南开大学“心血管组织工程”教育部创新团队与药物化学研究团队紧密合作，开展新型NO供体化合物的设计合成以及 NO功能生物材料的制备，并应用于缺血性疾病的治疗，取得了多项高水平研究成果（Biomaterials 2013; Biomaterials 2015; J Control Release 2015; Biomaterials 2017）。

最近，他们针对内源性半乳糖苷酶会导致NO非特异性释放的问题，利用化学生物学“凸凹互补”的原理设计制备了新型NO靶向递送系统，可以将NO精准递送至病灶部位。首先，通过对半乳糖分子6-O位进行甲基化修饰，合成了不被内源性半乳糖苷酶识别的“非天然”糖。同时，筛选了一种来自A4嗜热菌的热稳定半乳糖苷酶（A4-β-Gal）并进行工程化改造，获得了能够水解甲基化NO化合物的突变酶（A4-β-GalH363A）。这种新型的NO递送系统有效解决了内源性酶导致的NO非特性释放和由此引发的副作用。

接下来，他们将这种 “凸凹互补”的NO递送体系应用于大鼠下肢缺血和小鼠急性肾缺血（AKI）等疾病模型，精准的NO传输能够更有效地促进血管新生，恢复大鼠下肢的血流灌注，促进AKI小鼠的肾脏组织修复，并有效改善肾脏功能。进一步，他们在内皮一氧化氮合酶基因敲除小鼠（eNOS-/-）模型中验证了这个新型的NO递送系统的治疗效果。这些研究结果预示，该NO递送系统及其生物材料可能为糖尿病、动脉粥样硬化等慢性疾病状态下的血管损伤提供新的治疗策略。

报导该研究工作的论文于12月31日以长文形式（Article）在线发表于国际权威期刊《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）（DOI: 10.1038/s41589-018-0190-5）。南开大学生命科学学院赵强教授与药学院沈杰副教授、程剑松副教授是论文的共同通讯作者，南开大学是论文的第一单位和通讯作者单位。

研究工作受到了国家自然科学基金优青项目（8152223）、重点项目（81871500）、重大研究计划培育项目（91639113）、面上项目（81871500）和科技部重点研发计划项目（2017YFC1103501）的资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-018-0190-5