阳丽华课题组在胞内细菌感染治疗研究取得进展

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中国科学技术大学化学与材料科学学院阳丽华副教授课题组针对胞内细菌感染，提出了一种以纳米假细菌为抗生素载体，主动靶向已被细菌感染的宿主吞噬细胞、并清除其胞内病菌的治疗方案。该成果以“Kill the Real with the Fake: Eliminate Intracellular Staphylococcus aureus Using Nanoparticle Coated with Its Extracellular Vesicle Membrane as Active-Targeting Drug Carrier”为题，发表在《美国化学会传染病学》杂志上(ACS Infectious. Diseases, 2018, DOI: 10.1021/acsinfecdis.8b00212)，论文的第一作者是博士研究生高峰。

金黄色葡萄球菌感染引起的血液感染（菌血症）能引起包括骨髓炎、肺部感染、心内膜炎、甚至败血症等严重感染疾病在内的并发症，是一种发病率高、危害性大的细菌感染疾病。金葡菌一旦进入血液，几分钟内就会被宿主吞噬细胞（主要是中性粒细胞和巨噬细胞）所吞噬。大部分细菌会在这些吞噬细胞被杀灭，但有一部分能在这些吞噬细胞（尤其巨噬细胞）内存活。这些胞内菌不仅免受抗生素和宿主防御系统的攻击，而且还可以将这些被感染宿主吞噬细胞绑架作为特洛伊木马、并利用血液循环播散感染。一旦播散到远处的组织（如骨、关节、心脏、肾、肺等），这些胞内菌能引起长期或反复感染、导致多种严重并发症。可见，清除胞内金葡菌是临床上治愈金葡菌感染引起的菌血症的关键。不幸的是，大多数抗生素进入宿主细胞胞内的能力相当有限。因此，有必要发展能主动靶向被感染吞噬细胞、并实现抗生素胞内递送的方法。

针对这一需求，研究人员采用金葡菌所分泌细胞外囊泡的膜作为纳米颗粒表面修饰材料，通过包膜法制备出能鱼目混珠的纳米颗粒假细菌颗粒（即NP@EV），作为主动靶向被金葡菌感染的吞噬细胞的抗生素胞内递送载体。为了揭示金葡菌胞外囊泡膜的主动靶向功能，研究人员采用了聚乙二醇化脂质双分子层以及大肠杆菌所分泌外膜囊泡的膜作为表面修饰材料、制备对照纳米颗粒（分别为NP@Lipo和NP@OMV）。实验结果显示，金葡菌感染前处理显著提升巨噬细胞摄入NP@EV的效率、却不影响其对NP@Lipo和NP@OMV的摄入效率；与之相对的是，大肠杆菌感染前处理显著提升巨噬细胞摄入NP@OMV的效率、却不影响其对NP@Lipo和NP@EV的摄入效率。此外，小鼠模型实验显示，菌血症并发的转移性金葡菌感染显著提升NP@EV（静脉注射）在肾、肺、脾、心等主要器脏中的富集、却不影响NP@Lipo和NP@OMV在这些器脏中的富集。上述体外和体内实验一致显示，金葡菌胞外囊泡膜赋予纳米颗粒主动靶向已被金葡菌感染的吞噬细胞的能力。因此，在感染金葡菌的菌血症小鼠模型中，NP@EV（静脉注射）显著改善其所负载抗生素治疗的主要器脏中转移性金葡菌感染的疗效。值得一提的是，在转移性金葡菌感染最严重的肾部和金葡菌感染高发的肺部，NP@EV提升其所负载抗生素疗效的效率显著高于NP@Lipo and NP@OMV。综上，这种主动靶向的抗生素胞内递送方式有可能为治愈细菌胞内感染提供启示。

该研究得到了国家自然科学基金、中科院青年创新促进会、教育部中央高校研究基金等项目的资助。

附论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsinfecdis.8b00212