万立骏在“肿瘤药物递送系统的药物程序性智能响应释放”方面取得新进展

daxiyang

智能响应性聚合物在药物输运领域有着广泛的应用。响应性聚合物在肿瘤特异性靶标的刺激下释放药物分子，实现对肿瘤细胞的精准杀伤，有效避免了传统化疗药物对正常组织产生的毒副作用。然而，对单一靶标做出反应的单响应性聚合物往往受限于肿瘤组织复杂的微环境，而无法实现其特异性释药的功能；而能够对多种靶标做出反应的多响应性聚合物因其程序性释药性能而受到越来越多的关注。

最近，中国科学院化学研究所分子纳米结构与纳米技术重点实验室的万立骏院士团队的舒春英研究员和美国密歇根大学安娜堡分校的Hao Hong研究员合作开发了一种能够对活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）同时做出响应的硫缩酮聚合物（TKNs），成功用于抗癌药物紫杉醇（Paclitaxel, PTX）的有效输运。相较于正常组织，肿瘤胞外环境由于过量的ROS而呈现出氧化态，而其胞内由于高表达的GSH而表现出还原态。因此，载有PTX的硫缩酮聚合物（PTX-TKNs）不仅可以在肿瘤胞外ROS的刺激性下释放PTX，而且能够对胞内GSH做出响应完成进一步的药物释放。研究结果表明，这种程序性释药的药物载体能够选择性杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无明显毒副作用，因此能够有效避免传统化疗药物的带来的毒副作用。

TKNs对ROS和GSH响应，实现肿瘤胞外和胞内释药示意图

研究者从被FDA批准用作抗氧化剂的小分子硫辛酸（lipoic acid, LA）出发，合成具有ROS响应性能的硫缩酮寡聚物；然后利用寡聚物两端的巯基（-SH）的交联反应形成二硫键（S-S），实现对PTX的有效负载。重要的是，聚合物在ROS和GSH的条件下降解产物是LA和丙酮，表现出良好的生物可降解性（biodegradablity）和生物相容性（biocompatibility）。

体外释药和细胞实验结果均表明，这种氧化还原双响应的载药聚合物能够在肿瘤微环境浓度下的双氧水（50-100 μM）和肿瘤细胞胞内浓度下的GSH（10 mM）的刺激下释放PTX，从而选择性地杀伤ROS高表达的PC-3细胞和GSH高表达的CHO细胞，而对正常CHO细胞无明显毒副作用。

体内抑瘤实验结果表明，静脉注射PTX-TKNs的荷瘤鼠肿瘤得到显著控制，而且相较于注射Taxol（PTX）的小鼠，其肝毒性和肾毒性明显降低，充分显示出PTX-TKN响应性释药的优势。研究者表示，由于该药物载体对小分子药物并无明显的选择性，未来或许可以利用其对更多的药物实现输运。