北京大学化学与分子工程学院无机化学研究所张俊龙

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张俊龙，北京大学化学与分子工程学院教授，研究方向为生物无机化学，包括金属酶结构和功能模拟，发光稀土配合物的仿生设计及生物应用；相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem.Sci.等国际刊物上；荣获2011年北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖；2015年入选ChemPlusChem的“the Early Career Series”并接受访问；2016年被美国化学会（ACS）评为“EmergingInvestigators in Bioinorganic Chemistry”；2017年获得中国稀土学会青年科学家奖。


张俊龙 博士，特聘研究员
生物无机化学，金属有机催化
电话：010-62767034
E-mail: zhangjunlong@pku.edu.cn
课题组网: www.chem.pku.edu.cn/zhangjl/
学术简历：
1993-1997， 四川大学理学学士（有机化学）；
1997-2000，中国科学院成都有机化学研究所理学硕士（金属有机化学）, 导师: 张良辅教授
2001-2005，香港大学化学系哲学博士（无机化学），导师：支志明教授，院士。
工作简历
2000-2001，香港大学化学系研究助理；
2005-2008，University of Illinois at Urbana-Champaign, 博士后（导师：Prof. Yi Lu）；
2008.09- ，北京大学化学与分子工程学院，特聘研究员。
目前主要研究领域和兴趣：
1.模拟光合作用系统，发展新型金属四吡咯类功能分子；
2.可用于活细胞内重要分子事件检测的发光金属配合物探针；
3.惰性小分子活化与能源化学         
近期代表性论文
1.        Ke, X.-S.; Chang, Y.; Chen, J.-Z.; Tian, J.; Mack, J.; Cheng, X.; Shen, Z.; Zhang, J.-L. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 9598–9607.
2.        Tang, J.; Cai, Y.-B.; Jing, J.; Zhang, J. –L. Chem. Sci., 2015, 6, 2389-2397.
3.        Chen, J.-J.; Jing, J.; Chang, H.; Rong, Y.; Hai, Y.; Tang, J.; Zhang, J.-L.; Xu, P. Autophagy, 2013, 9, 894-904.
4.        Lv, H.; Cai, Y.-B.; Zhang, J.-L. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 125, 3285-3289.
5.        Lv, H.; Zhan, J.-H.; Cai, Y.-B.; Wang, B.-W.; Zhang, J.-L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16216-16227.         

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肿瘤的乏氧环境归因于肿瘤细胞的快速增殖、血管发育不完全、分布不均一导致内部氧气等供应不足。这也是治疗实施后高复发率和转移率以及癌细胞的免疫抑制的重要因素，严重降低了肿瘤组织对常规化疗、放疗、光动力治疗等治疗手段的效果。将内源性双氧水催化降解成羟基自由基（Fenton反应）而杀死肿瘤细胞是一种克服乏氧环境的有效策略，但是往往缺乏选择性。与光治疗相结合，通过光照射选择性地诱导肿瘤细胞的快速死亡，有望结合肿瘤靶向治疗与非侵入性治疗方式的双重优势。重要的是，构建近红外光活化双氧水药物，并引发强烈的宿主免疫反应，有望为光治疗-免疫联合疗法的应用拓宽思路。该工作报道了首例镍（II）配合物近红外光活化双氧水（类Fenton反应），增强免疫治疗。
　　镍是具有生物相容性的3d金属，具有丰富的激发态，氧化还原性质和反应性，是潜在的、可替代贵金属光敏药物的候选。然而，d-d跃迁引起的短激发态寿命和较大扭曲的激发态结构导致镍化合物的发光弱，光稳定性差以及光敏化效率低，因此很少用于光治疗。北京大学化学与分子工程学院张俊龙课题组长期关注天然四吡咯金属辅酶，与中国科学院大学张静课题组合作发展新型配体，构筑镍（II）诊疗探针。在该工作中，他们利用线性三吡咯与吡啶进行碳-碳键连接形成新型四齿配体，用以合成镍（II）三吡咯配合物（Ni-1和Ni-2）。镍配位使整个分子更为平面，共轭性更强，因此该类配合物在近红外（NIR）生物窗口有着较强的吸收（最大吸收波长在850-950 nm之间）和较高的光稳定性。重要的是，我们发现在过氧化氢存在的情况下，880 nm近红外光激发Ni-2配合物可生成短寿命的镍（III）物种和具有生物活性的羟基自由基(•OH)。这些高活性物种的产生不依赖氧气，有效扰乱肿瘤微环境的氧化还原稳态，导致NADH/NAD+循环破坏，有望实现肿瘤氧化还原微环境重塑。

图1. 镍（II）金属配合物的光化学性质研究

　　通过聚醚F127包裹Ni-2制备具有水溶性的Ni-2@F127纳米粒子。在光催化下，Ni-2@F127仍然催化过氧化氢分解产生•OH。另外，Ni-2@F127具有较高的光热转化效率（η = 60.4％），不仅可以通过光声成像精准定位肿瘤部位，也能通过光热治疗和催化过氧化氢产生•OH的协同作用杀死肿瘤细胞。他们也观察到880 nm光照射将损伤肿瘤细胞，释放一系列免疫刺激损伤相关模式分子(DAMPs)、肿瘤相关抗原(TAAs)及肿瘤细胞因子，包括CRT细胞表面暴露、HMGB1释放量和ATP的胞外分泌增多，表明Ni-2@F127可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。同时，动物活体实验观察到细胞内容物和促炎因子的释放，并促进小鼠成熟树突状细胞(DCs)的成熟，导致了活化T细胞增殖。当光治疗与免疫检查点阻断剂αPD-L1联合使用时，产生了更强的全身系统性的抗肿瘤免疫反应。另外，基于Ni-2@F127的光免疫治疗不仅可以有效抑制原发灶的肿瘤生长，还可以抑制远处肿瘤生长和癌症转移
　　综上，基于镍（II）配合物的光催化Fenton反应（过氧化氢均裂）和光热效应，实现了乏氧环境下的光免疫治疗，为3d金属诊疗分子探针设计及应用拓展提供了新策略。这一成果以“Nickel(II) Phototheranostics: A Case Study in Photoactivated H2O2-Enhanced Immunotherapy”为题发表在Journal of the American Chemical Society上（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 23257–23274）。华南理工大学与北京大学联合培养的博士生张瑞静为第一作者，张俊龙教授、中国科学院大学的张静教授和美国德克萨斯大学Austin分校的Jonathan L. Sessler教授为共同通讯作者。高松教授和北京师范大学的张文凯教授为共同作者。该研究得到了国家自然科学基金委员会（批准号：22131003和21861162008）和北京分子科学国家研究中心的资助。
　　原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08181