北京大学化学与分子工程学院物理化学研究所来鲁华

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来鲁华
物理化学，生物大分子结构与功能及分子设计，博士，长江特聘教授
电话：010-62757486
传真：010-62751725
电子信箱：lhlai@pku.edu.cn
1984年毕业于北京大学化学系，
1987年在北京大学化学系获硕士学位，
1989年在北京大学化学系获博士学位，
1998-1999年美国加州大学伯克莱分校化学系伯克莱学者,
1992年至今，北京大学化学学院教授，
2001年至今，北京大学化学学院长江特聘教授，
现任分子动态与稳态结构国家重点实验室主任，物理化学研究所所长，
北京大学定量生物学中心副主任，北京大学-清华大学生命科学联合中心成员。         

主讲课程：
本科生基础课“结构化学”；专业选修课“生物物理化学”
研究领域和兴趣：
主要应用物理化学、计算和实验生物化学以药物化学方法研究蛋白质及其参与的生命过程。试图揭示蛋白质序列、结构和功能的关系，探讨生物分子作用机理，开展蛋白质结构和功能设计，进行基于结构和基于系统的药物设计方法与应用研究。我们发展新的计算设计方法与程序，模拟生物分子机制及系统规律；采用理论计算与实验密切结合的方法定量研究生物分子作用机制并进行蛋白质、药物和生物系统设计。
主要研究方向简介：
（1） 新型蛋白质作用对设计
蛋白质相互作用是很多重要生物过程的基础，也是极受关注的药物设计靶标。设计新的蛋白质作用对可以认识蛋白质规律，设计具有潜在应用价值的蛋白质，还可以为重构生物途径提供工具。我们发展可用于全新蛋白质作用对设计的计算策略，并针对肿瘤坏死因子或特定金属离子进行结合蛋白质及多肽设计。
（2） 基于结构的药物设计
我们一直致力于发展基于结构的药物设计方法和程序，注册用户数合计超过5000家, 多种药物设计程序，如LigBuilder在国内外得到广泛应用（http://www.ligbuilder.org）。针对复杂疾病需要针对多个靶标进行调控的需求，我们正在发展针对多靶标的药物设计方法，同时也在发展可以对蛋白质功能进行别构调控的方法以及针对无序蛋白质的药物设计方法等。
（3） 基于系统的药物设计
复杂疾病与多种因素相关，针对单一靶标的调控无法进行有效治疗。我们研究复杂疾病相关分子网络的调控机理，发展关键靶标预测和多靶标调控方案设计方法，研究网络拓扑结构及动力学与调控的关系。
（4） 重要生物过程过程研究
针对人类炎症相关花生四烯酸代谢网络开展了系统研究，发展了多种单靶标或多靶标抑制剂；研究炎症网络与癌症的关系；针对癌症代谢网络进行小分子代谢调控研究，开展关键酶的别构调控分子设计；针对化学趋向性及NF-kB等信号传导体系进行分子机制研究与调控分子发现。
代表性论文和专著：
1.        Pei, J. F.; Yin, N.; Ma, X. M.; Lai, L. H.*, Systems Biology Brings New Dimensions for Structure-Based Drug Design. J. Am. Chem. Soc. 136, 11556-11565, 2014.
2.        Zhou, L.; Bosscher, M.; Zhang, C. S.; Ozcubukcu, S.; Zhang, L.; Zhang, W.; Li, C. J.; Liu, J. Z.; Jensen, M. P.; Lai, L. H.*; He, C.* , A protein engineered to bind uranyl selectively and with femtomolar affinity. Nature Chem. 6, 236-241, 2014.
3.        Zhang, C. S.; Shen, Q.; Tang, B.; Lai, L. H.*, Computational design of helical peptides targeting TNFa. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 52, 11059-11062, 2013.
4.        Bi, S. Y.; Yu, D. Q.; Si, G. W.; Luo, C. X.; Li, T. Q.; Ouyang, Q.; Jakovljevic, V.; Sourjik, V.; Tu, Y. H.*; Lai, L. H.*, Discovery of novel chemoeffectors and rational design of Escherichia coli chemoreceptor specificity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 16814-16819, 2013.
5.        Jin, F.; Yu, C.; Lai, L. H.*; Liu, Z. R.*; Ligand clouds around protein clouds: a scenario of ligand binding with intrinsically disordered proteins. PLoS Comput. Biol. 9, e1003249, 2013.
6.        Wu, Y. R.; He, C.; Gao, Y.; He, S.; Liu, Y.; Lai, L. H.*, Dynamic Modeling of Human 5-Lipoxygenase-Inhibitor Interactions Helps To Discover Novel Inhibitors. J. Med. Chem. 55 (6), 2597-2605, 2012.
7.        Qi, Y. F.; Wang, Q.; Tang, B.; Lai, L. H.*, Identifying Allosteric Binding Sites in Proteins with a Two-State G(o)over-bar Model for Novel Allosteric Effector Discovery. J. Chem. Theo. & Comp. 8 (8), 2962-2971, 2012.
8.        Yuan, Y. X.; Pei, J. F.*; Lai, L. H.*, LigBuilder 2: A Practical de Novo Drug Design Approach. J. Chem. Inf. Model., 51 (5), 1083-1091, 2011.
9.        Li, C. M.; Qi, Y. F.; Teng, X.; Yang, Z. C.; Wei, P.; Zhang, C. S.; Tan, L.; Zhou, L.; Liu, Y.; Lai, L. H.*, Maturation Mechanism of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus 3C-like Proteinase. J. Biol. Chem. 285 (36), 28134-28140, 2010.
10.        Liang, H. H.; Chen, H.; Fan, K. Q.; Wei, P.; Guo, X. R.; Jin, C. W.; Zeng, C.; Tang, C.; Lai, L. H.*, De Novo Design of a beta alpha beta Motif. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 48 (18), 3301-3303, 2009.
11.        Yang, K.; Bai, H. J.; Qi, O. Y.; Lai, L. H.*; Tang, C., Finding multiple target optimal intervention in disease-related molecular network. Mol. Syst. Biol. 4, 228, 2008.
12.        Wei, D. G.; Jiang, X. L.; Zhou, L.; Chen, J.; Chen, Z.; He, C.; Yang, K.; Liu, Y.; Pei, J. F.; Lai, L. H.*, Discovery of Multitarget Inhibitors by Combining Molecular Docking with Common Pharmacophore Matching. J. Med. Chem. 51 (24), 7882-7888, 2008.
13.        Zhang, Z. Q.; Chen, H.; Lai, L. H.*, Identification of amyloid fibril-forming segments based on structure and residue-based statistical potential. Bioinformatics 23 (17), 2218-2225, 2007.
14.        Liu, S.; Liu, S. Y.; Zhu, X. L.; Liang, H. H.; Cao, A. N.; Chang, Z. J.; Lai, L. H.*, Nonnatural protein-protein interaction-pair design by key residues grafting. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (13), 5330-5335, 2007.
15.        Lai, L. H.*; Han, X. F.; Chen, H.; Wei, P.; Huang, C. K.; Liu, S. Y.; Fan, K. Q.; Zhou, L.; Liu, Z. M.; Pei, J. F.; Liu, Y., Quaternary structure, substrate selectivity and inhibitor design for SARS 3C-like proteinase. Curr. Pharm. Design. 12 (35), 4555-4564, 2006.
(=>更详细内容请看课题组主页http://mdl.ipc.pku.edu.cn)

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面向国家重大战略需求，创新医防协同机制，中国医学科学院依托院外单位建设一批创新单元，以加快构建多层次协同合作的开放型医学科技创新体系。中国医学科学院于2022年4月13日上午召开了“2022年开放型医学科技创新体系建设工作会”，并在会上为2021年新建的中国医学科学院院外研发机构京内代表授予了牌匾。

       北京大学化学与分子工程学院、定量生物学中心、北京大学-清华大学生命科学联合中心来鲁华教授团队“药物设计方法研究”项目入选中国医学科学院院外创新单元。该创新单元将围绕“不可药”靶标和物理模型与人工智能技术在药物设计中的应用，重点发展具有我国自主知识产权的原创药物设计方法，助力我国开放型医学科技创新体系建设。

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高通量测序的进展推动了蛋白质序列数量的快速增长。尽管如此，由于实验研究需要较长的周期并且费用昂贵，大部分蛋白质序列缺乏功能注释。因此，具备自动而准确推断蛋白质功能的计算方法变得至关重要。
　　深度学习的进展推动了各种蛋白质功能预测模型的发展。蛋白质的三维结构与功能密切相关，然而，结构相似的蛋白质可能具有高度多样的序列。仅仰赖基于序列的模型（如1D CNN或Transformer）可能难以捕捉到长程的功能位点规律。随着蛋白质结构预测研究的突破性进展，获取蛋白质接触图或三维结构的方法变得更加容易。这为图神经网络（GNN）提供了更多优势，它可以编码蛋白质的三维结构信息以预测其功能。然而，目前的GNN模型仍然面临过度平滑的问题，而且简单的池化方法难以准确突显重要的残基节点贡献。
　　北京大学化学与分子工程学院、定量生物学中心、北京大学-清华大学生命科学联合中心来鲁华课题组与北京大学数学科学学院、定量生物学中心邓明华课题组合作发展了一种新的蛋白质功能预测模型：HEAL（Hierarchical graphtransformEr with contrAstive Learning）。HEAL利用Hierarchical Graph Transformer（HGT）来学习蛋白质的结构信息。该方法通过引入模仿功能motif的超节点，与蛋白质图中的残基节点进行交互，并通过池化操作生成蛋白质图的嵌入表示。为了增强网络的表达能力，HEAL还引入了图对比学习，以最大化不同视图之间的相似性。此外，HEAL模型还利用AlphaFold2预测蛋白质结构的功能信息，以提升在实际应用场景中的性能表现。

　　图1. HEAL模型对蛋白质的建图方式及网络架构

　　HEAL模型在被广泛使用的PDBch测试集上展现出了卓越的性能，不仅超越了传统的基于序列比对的方法（Blast和FunFams），还超越了基于序列特征的1D CNN深度学习模型DeepGO和基于结构特征的GNN模型DeepFRI。为了测试模型在缺乏实验解析结构与已标注同源序列的更真实场景下的应用，研究者构建了更具挑战性的AFch测试集，并将HEAL模型与前述的DeepFRI、以及结合同源序列比对和1D CNN序列模型的DeepGOPlus进行了比较。研究结果表明，在这个更具挑战性的应用场景下，HEAL模型显示出了更大的潜力和优势。
　　相关工作近日发表在Bioinformatics上，北京大学北大-清华生命科学联合中心博士研究生顾仲晖与北京大学数学科学学院罗霄博士为共同第一作者。北京大学定量生物学中心的博士研究生陈佳晓对于该工作的完成做出了重要贡献。文章的通讯作者为北京大学化学与分子工程学院、定量生物学中心、北京大学-清华大学生命科学联合中心来鲁华教授和北京大学数学科学学院、定量生物学中心邓明华教授。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院创新单元、北京分子科学国家研究中心和北大-清华生命科学联合中心的资助。
　　原文链接：https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btad410