姜雪峰、王明团队《自然·合成》发文：C-SuFEx链接新进展

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近日，华东师大化学与分子工程学院姜雪峰、王明团队在氟代砜亚胺的调控SuFEx（sulfur(VI)-fluoride exchange）链接方面取得进展。研究团队开发了氟代砜亚胺与TMS-炔的调控SuFEx链接化学，可快速链接高效构建S(VI)-C(sp2)键或S(VI)-C(sp)键。该链接运用硅-氟的强结合能 (BDE = 135 kcal/mol)，通过三氟化硼作为氟转移试剂，协同实现S(VI)-F键的断裂和Si-C键的活化。研究成果以“多样性氟代砜亚胺与炔烃SuFEx链接（Divergent sulfur(VI) fluoride exchange linkage of sulfonimidoyl fluorides and alkynes）”为题，于2022年5月9日在《自然·合成》（Nature Synthesis）上发表。
　　点击化学，又称链接化学，是通过不同分子单元的链接来获得分子多样性的高效手段，已在合成化学、药物化学、化学生物学和材料化学等领域展现出巨大应用前景。例如药物开发中常用的抗体偶联药物 (antibody–drug conjugates, ADCs)，小分子偶联药物 (small molecule-drug conjugates, SMDCs) 和蛋白水解靶向嵌合体 (proteolysis-targeting chimeras, PROTACs) 等技术，都需要链接化学的支撑。2014年K. B. Sharpless等人基于S-F键的热力学稳定与动力学活泼的独特化学性质，发展了SuFEx反应，并快速实现了多种高价硫化合物的合成。药物发现方面，SuFEx的快速链接可以高效构建砜亚胺化合物库，实现小分子与小分子、小分子与大分子、大分子与大分子的链接；生物化学方面，S(VI)-F键的热力学稳定性令其在生物正交体系中有着独特的优势，保证了在生物体内水环境下的优秀兼容性；材料发现方面，SuFEx的链接高效快速且纯化方便等特点便于聚合物的链接与材料改性（图1A）。因此，SuFEx成为继CuAAC（铜催化叠氮和炔的环加成）之后的新一代点击化学。

图1. 链接策略

　　目前，已有的氟代砜亚胺SuFEx链接主要集中于S(VI)-N键和S(VI)-O键的构建，亲核性更低的碳端与氟代砜亚胺的SuFEx链接局限性很大，仅能实现预制备的高活性锂试剂和格式试剂与氟代砜亚胺的偶联。针对碳碳不饱和键与砜亚胺， SuFEx链接目前仍然无法实现。而不饱和键的预留对分子后续的二次链接、接力链接、多重链接，进一步引入复合功能基团具有重要意义。例如，预留烯烃可以发生硫醇-烯烃点击化学链接，预留炔烃可以发生叠氮-炔烃点击化学链接（图1B）。因此发展一种高效快速的方法实现C(sp2)-/C(sp)-砜亚胺的SuFEx链接具有重要科学和应用价值。
　　姜雪峰、王明团队秉承“从无机硫向有机硫转化”的理念，建立了具有一定国际认可度的“3S”（Smelless, Stable, Sustainable）有机硫化学，集中解决C-S、C=S、S-S、S-X、S=O、O=S=O六种含硫键型构建问题，成功建立系列科学模型，为含硫天然产物、医药农药、食品香料和光电材料等领域提供了合成基础。
　　2021年，姜雪峰、王明团队的研究“二氧化硫插入策略合成磺酰类功能分子”和“非共价相互作用（卤键、硫键）”入选中科院Clarivate化学与材料科学十大热点前沿。团队采用安全稳定、廉价易得的保险粉、焦亚硫酸钠、二氧化硫脲完成了多样性的砜类分子库构建，如芳基-烷基砜（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1346）、大位阻砜（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8907）、烷基-烷基砜（CCS Chemistry, 2021, 3, 17）、全谱氟代甲基砜（CCS Chemistry, 2022, 4, 1526.）等；硫化试剂的开发也获得了诸多突破，亲核过硫试剂（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14121）、亲电过硫试剂（Nature Commun., 2018, 9, 2191）、双边过硫试剂（Nature Commun., 2020, 11, 4170）等。

图2. C-SuFEx链接

图3. C-SuFEx链接的机制

　　基于长期的硫化学积累，针对上述高氧化态硫SuFEx链接存在的挑战性问题，姜雪峰、王明团队开发了氟代砜亚胺与TMS-炔的调控SuFEx链接化学。当氟代砜亚胺的N-取代基是具有氢转移能力的苄基时，可快速链接构建S(VI)-C(sp2)键；当氟代砜亚胺的N-取代基是对甲苯磺酰基时，通过SuFEx链接则构建S(VI)-C(sp)键（图2）。该链接基于硅-氟的强结合能 (BDE = 135 kcal/mol)，通过三氟化硼作为氟转移试剂，协同实现S(VI)-F键断裂和Si-C键活化。氘代跟踪实验表明反应通过分子内1,5-氢迁移将炔烃还原成烯烃。竞争实验表明苄位上存在供电子基团（如甲基）时，有利于加速1,5-氢迁移。DFT计算验证反应通过三氟化硼乙醚与硅基封端的苯乙炔现场生成二氟化硼苯乙炔中间体来活化氟代磺酰亚胺的S-F键，进而形成砜亚胺阳离子，与活化后的苯乙炔加成实现S-C键构建，再经过分子内1,5-氢迁移和水解脱除苯甲醛获得砜亚胺（图3）。
        附：论文链接：https://www.nature.com/articles/s44160-022-00060-1


       文章来源：华东师范大学
       姜雪峰，华东师范大学化学与分子工程学院，教授，博导。2008年7月于中国科学院上海有机所获得博士学位，2008年7月-2011年7月于美国Scripps研究所进行博士后研究。2011年9月受聘华东师范大学。中组部“万人计划”青年拔尖人才，基金委优秀青年科学基金，教育部“长江学者奖励计划”青年项目、“新世纪”优秀人才和“霍英东”基金，上海市“东方学者”和“科技启明星”。德国Thieme Chemistry Journal Award，日本ACP Lectureship Award，药明康德生命化学研究奖。上海市五四青年奖章、上海市青年岗位能手，上海市第十三届政协委员。中国化学会有机化学学科委员会委员，中国化学会化学教育委员会委员，中国化学会催化委员会均相催化专业委员会委员，中国化学会青委会委员，中国青年科技工作者协会委员，《化学试剂》副主编，《化学教育》编委，《中国化学快报》青年编委，Wiley旗下期刊《Heteroatom Chemistry》编委，Taylor旗下期刊《Phosphorus Sulfur Silicon and the Related Elements》 编委。元素周期表青年科学家“硫元素代言人”。