史向阳教授课题组在原位脑胶质瘤MR成像和化学动力学治疗上取得新进展

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近日，化学化工与生物工程学院史向阳教授课题组在原位脑胶质瘤MR成像和化学动力学治疗领域取得重要进展，相关成果以《模块化设计多功能核壳结构树状大分子铜络合物用于原位脑胶质瘤MR成像引导的化学动力学治疗》（Modular Design of Multifunctional Core-Shell Tecto Dendrimers Complexed with Copper(II) for MR Imaging-Guided Chemodynamic Therapy of Orthotopic Glioma）为题，发表于国际著名期刊《今日纳米》（Nano Today）上。我校系论文第一完成单位，化学化工与生物工程学院博士生宋聪为论文第一作者，化学化工与生物工程学院沈明武研究员和史向阳教授为共同通讯作者。
       胶质瘤（Glioma）是世界范围内严重危害人类的最常见的恶性颅内肿瘤之一，严重威胁人类生命健康。由于血脑屏障（Blood brain barrier, BBB）的存在，大多数具有潜在成像或治疗作用的大分子物质或药物常被阻止进入脑部组织，这大大减少了药物或其它物质在脑胶质瘤处的聚集，从而限制了脑胶质瘤的诊断和治疗。因此，开发具有突破血脑屏障、靶向脑胶质瘤作用的诊疗体系成为实现原位脑胶质瘤精准诊断和高效治疗的关键。
作为在中枢神经系统中广泛表达的μ-阿片受体的配体皮啡肽（DER）可以通过受体结合到达脑实质；同时，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（RGD）可以靶向具有过量整合素表达的胶质瘤细胞。此外，自顺铂及其衍生物的发现以来，寻找和开发包括金属-树状大分子在内的新的金属配合物也引起了纳米医学研究者的广泛重视。史向阳教授团队前期的研究表明，螯合铜离子的树状大分子纳米平台体系，一方面可实现放疗增敏的肿瘤和转移瘤的化疗和磁共振（MR）成像诊断（Nano Lett. 2019, 19, 1216-1226）；另一方面也可以实现超声增强的化疗和MR成像（Nano Today 2020, 33, 100899）。基于此，史向阳教授研究团队通过树状大分子核-壳结构的模块化设计，将具有穿过BBB和靶向脑胶质瘤细胞的配体分子及具有诊疗活性的铜离子配合物整合到同一纳米平台上，进而实现了原位脑胶质瘤的MR成像和化学动力学治疗（CDT）。
        团队采用模块化设计构建了一种基于超分子自组装形成的多功能乙酰基核壳结构树状大分子（M-CSTD.NHAc）纳米平台，并与Cu(II)络合用于原位神经胶质瘤的MR成像和CDT（图1）。首先，修饰了金刚烷（Ad）的第三代聚酰胺-胺（G3.NH2 PAMAM）树状大分子作为独立模块分别被吡啶（Pyr）、皮啡肽（DER）和RGD肽共价修饰合成三种功能化的G3壳组分。基于β-环糊精（β-CD）和Ad之间的超分子主客体作用将β-CD修饰的G5.NH2和三种功能化的G3壳组分进行自组装形成多功能核壳结构树状大分子（M-CSTDs）,将获得的M-CSTDs乙酰化并与Cu(II)络合形成终产物M-CSTD.NHAc/Cu(II)。
       研究表明，构建的M-CSTD.NHAc纳米平台具有良好的抗蛋白吸附性能和生物相容性，可以络合120摩尔当量的Cu(II)形成络合物。体外BBB模型实验结果显示，M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物可以跨越血脑屏障，靶向胶质瘤细胞，并能消耗癌细胞内的谷胱甘肽，发生类芬顿反应，将细胞中的过氧化氢（H2O2）转化为有毒的羟基自由基，导致有毒性的活性氧（ROS）水平的增加和细胞的脂质过氧化（LPO），从而对癌细胞具有杀伤作用并导致细胞凋亡和细胞S期阻滞。体内实验结果显示，具有较好弛豫性能的M-CSTD.NHAc/Cu(II)（r1=0.7331 mM−1 s−1）经尾静脉注射后，不仅可以实现小鼠原位脑胶质瘤的MR成像，而且可显著抑制原位脑胶质瘤的生长，大大提高了荷瘤小鼠的生存率。

图1.用于原位脑胶质瘤MR成像和化学动力学治疗的M-CSTD.NHAc/Cu(II)络合物的模块化设计合成图（A）及其作用机制示意图（B）。

        相关工作得到了国家重点研发计划政府间国际合作重点专项项目、国家自然科学基金委面上项目、上海市科委国际合作项目和优秀学术带头人项目及中央高校研究生创新基金等项目的资助。


        文章来源：东华大学
      史向阳，1970年8月生，化学化工与生物工程学院，生物科学与技术研究所教授，博士生导师，校特聘教授，上海高校特聘教授（东方学者）。2008年回国前，在美国密歇根大学历任博士后研究员、第二级副研究员、研究员和研究助理教授。美国化学会、中国化学会、中国生物材料委员会会员，上海市生物物理学会理事，美国密歇根大学医学和生物科学纳米技术研究所客座研究员，首届葡萄牙马德拉大学“邀请纳米技术主任（Invited Chair in Nanotechnology）。是Current Nanoscience、American Journal of Nanotechnology、Advances in Nano Research, An International Journal、Journal of Modern Textile Science and Engineering等期刊编委，也是Nat. Nanotechnol.、Nat. Commun.和 J. Am. Chem. Soc.等84个国际杂志审稿人。