在以炔烃为底物构建轴向手性化合物的有机催化策略中，科学家们通常推测联烯醌（VQM）中间体是首先要生成并决定反应立体选择性的关键中间体。最近，中山大学赵晓丹课题组报道了在手性硫化物催化炔烃的碳硫基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 4959-4964)，文中作者提出在构建轴向手性化合物的过程中，该反应首先生成三元环硫鎓离子中间体，随后才转化为氮杂联烯酮 (aza-VQM) 中间体，最终生成轴手性产物。在此实验报道的基础上，郑州大学蓝宇教授和魏东辉教授课题组在理论上系统地研究了手性硫化物/硒化物催化炔烃的碳硫基化反应的可能竞争机制，揭示了该反应发生的一般途径、立体选择性的起因以及手性硫化物/硒化物催化剂的多重角色。
如图1所示，从中间体Int02出发，作者考虑了两种可能的竞争途径来探索该类反应的通用机理。结果表明，相比较直接生成aza-VQM中间体 (path b途径),反应更趋向于首先生成硫鎓离子中间体，之后再转化为aza-VQM中间体 (path a 途径)，这与实验上推测的机理是一致的。此外，如图1所示，生成S构型产物的路径在能量上明显低于生成R构型产物的路径，进一步的立体选择性过渡态的弱相互作用（NCI）和电子密度拓扑（AIM）分析结果表明N–H…O，C–H…O和C-H…F等氢键作用是S构型路径在能量上占优势的决定性因素。
图1 手性硫化物催化炔烃的碳硫基化反应的可能路径及其自由能曲线图 之后，为了探究反应中手性催化剂的作用，作者对亲电硫试剂R1、活性中间体Int1和Int02进行了局部亲电Parr函数分析，并沿着关键过渡态TS2的IRC过程对其进行了前线分子轨道理论分析（图2）和电子局域函数分析（ELF）。最终结果表明，催化剂能够提高反应物R1中硫（S1）原子的亲电性，从而促进其后续与亲核炔化物R2的反应。在生成硫鎓离子中间体的过程中，反应主要涉及到两对前线轨道的重叠作用，即硫原子的p轨道分别与炔化物的C1和C2的p轨道重叠形成两个σ键。在ELF分析中，作者进一步揭示了在硫化物/硒化物催化作用下形成硫鎓离子中间体的过程中涉及的电子结构变化。
图2 沿着过渡态TS2S的几个代表性IRC结构来形成σ键（a）S1-C1和（b）S1-C2的轨道重叠作用的跟踪图（IRC-1是过渡状态的结构，F表示正向；这里仅显示了S1，C1和C2原子的轨道图像） 最后，为了探究维持轴向手性产物稳定性的原因，作者通过构建具有不同取代基的模型结构来计算其外消旋化反应的能垒。如图3所示，R取代基的体积值越大导致外消旋化反应的能垒越高，这是设计这类具有高轴向选择性反应的关键。
图3 不同R取代基的轴手性产物的（a）外消旋化能垒及其（b）过渡态 综上所述，该工作对于理解硫化物/硒化物催化剂的作用有一定的帮助，并对未来合理设计有效的有机催化策略以构建具有高立体选择性的轴手性化合物提供了理论依据。
文章的第一作者是郑州大学2019级硕士研究生张巧玉，通讯作者为魏东辉教授和蓝宇教授。以上工作得到了国家自然科学基金、河南省高等学校青年骨干教师培养计划、河南省自然科学基金-优秀青年科学基金项目以及国家超级计算郑州中心的支持。
Insights into the chiral sulfide/selenide-catalyzed electrophilic carbothiolation of alkynes: mechanism and origin of axial chirality
Qiao-Yu Zhang, Shi-Jun Li, Yang Wang, Jinshuai Song, Yu Lan and Donghui Wei
Org. Chem. Front., 2021, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D1QO00036E
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发表于 2021-6-8 15:56:27
