贺耘:天然产物Albomycins δ1, δ2和ε的首次全合成及其对临床菌株抗菌活性研究

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抗生素的广泛应用，特别是抗生素滥用导致的细菌耐药性问题已成为临床抗感染治疗最为棘手的难题之一。多重耐药菌甚至“超级细菌”的出现及蔓延已对人类健康构成了新的威胁。开发新型的抗生素刻不容缓。

Albomycins（最早被称为Grisein）是从土壤灰色链霉菌（Streptomyces griseus）的代谢物中分离得到的一类具有显著抗菌活性的天然产物，其结构由铁载体（Siderophore）和硫杂核苷化合物（如SB-217452）组成。

Albomycins的化学结构。图片来源：Nat. Commun.

最近，重庆大学药学院的贺耘教授课题组报道了Albomycin δ1, δ2和ε的首次全合成，并对这三个天然产物进行了活性测试，其中Albomycin δ2表现出优良的抗菌活性，尤其是对肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌（包括MRSA）。这一成果在线发表在国际著名期刊Nature Communications 上。

基于Albomycins的结构特点，作者采用汇聚合成的方式，分别合成四肽片段2和硫杂核苷3a-c，而综合考虑保护基的筛选是顺利完成全合成的关键。四肽2以简单易得的鸟氨酸化合物8为起始原料，经过氧化引入异羟肟酸部分，再通过连续三步缩合反应，即可以较高的收率获得。硫杂核苷3a-c的构建是该全合成的重点也是难点所在，尤其是高效、高立体选择性地引入尿嘧啶和硫杂核苷的侧链部分。作者最终选用Pummerer反应引入尿嘧啶，再以Aldol反应高立体选择性地构建了硫杂核苷的侧链部分，6个连续的手性中心通过单晶衍射确定。最后，他们分别将四肽片段2和硫杂核苷3a-c进行偶联，并消除保护基，得到天然产物Albomycin δ1, δ2和ε。由于该类天然产物极性非常大，作者选用凝胶柱SephadexTM G-15对最终产物进行分离纯化。

由于之前报道的抗菌活性均是以Albomycins混合物的形式进行测试，作者在完成Albomycin δ1, δ2和ε的全合成后，分别对三个天然产物进行了活性测试，以探索各自的抗菌活性。从获得的抗菌数据可知，Albomycin δ2的抗菌活性最佳，其抗菌活性优于对照药物Ciprofloxacin、Vancomycin和Penicillin。

Albomycin δ1, δ2和ε的全合成以及分别进行抗菌活性测试，为接下来的构效关系研究提供了坚实的基础，同时也为进一步的临床开发做了很好的铺垫。重庆大学的贺耘教授为该论文的通讯作者。贺耘教授课题组博士生林子华、徐小波和赵胜为并列第一作者，重庆医科大学附属儿童医院和清华大学盖茨基金全球健康药物研发中心为合作单位。

该论文作者为：Zihua Lin, Xiaobo Xu, Sheng Zhao, Xiaohong Yang, Jian Guo, Qun Zhang, Chunmei Jing, Shawn Chen & Yun He

Total synthesis and antimicrobial evaluation of natural albomycins against clinical pathogens

Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-05821-1