Csp3–H键与金属烯偶联反应新策略

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金属氮烯（也称氮宾或乃春）和金属碳烯（也称金属卡宾)属于活泼类金属烯，其与不同偶联对象的有机反应为构建复杂分子提供了强有力的化学转换平台。其中，如何高区域选择性地控制金属烯对特定C-H键的插入反应一直属于有机合成化学中颇具挑战性的研究领域之一。

近十几年来，利用功能基的鳌合导向作用和环金属化方式经由内界机理（Inner-Sphere Pathway）活化惰性C-H键，从而经过后续氧化加成/还原消除等方式可精准实现C-H键的多样性官能化反应（Scheme 1a），该方法已成为现代有机合成中不可或缺的工具，并已在Csp2-H和Csp3-H键的多样性官能化反应中显示出很强的合成应用潜力。基于此策略，包括Kilian Muñiz、余金权、游劲松、李桂根和秦俊等国内外教授的课题组利用单齿或双齿的导向体系与不同“氨”源反应，先后发展了过渡金属钯或钴催化非活泼烷基Csp3-H键的胺化策略。目前这类反应对一级Csp3-H键的胺化表现较好，二级或者三级Csp3-H键的直接胺化反应则仍是一大挑战（Scheme 1b）。

为实现功能基导向的非活泼二级Csp3-H键的直接胺化反应，华南理工大学曾伟教授课题组于2016年曾报道了利用吡啶“N”和酰胺“N”双齿鳌合作用，以金属Ir(III)为催化剂，TsN3为“氨”源，首次成功实现了双齿功能基导向的远程非活泼亚甲基Csp3-H键与金属氮宾的高区域选择性偶联反应。该方法可定点选择性在N-烷基酰胺中烷基链的γ-位引入氨基功能基，为多样性烷基类的1,3-双胺类化合物提供了简捷的合成方法；同时该反应体系还可适用于非活泼三级Csp3-H键的胺化反应。令人意想不到的是，进一步的机理研究表明（其中DFT计算部分由中山大学柯卓锋教授课题组完成）：该反应历程不属于传统意义上的通过形成环金属中间体而活化C-H键的过程（即经由Inner-Sphere Pathway），而是利用其双齿鳌合功能基形成金属铱氮宾活性物种B，然后通过环状过渡态的方式靠近反应位点γ-Csp3-H键，从而直接完成铱氮宾对二级Csp3-H键的插入反应，最终实现脂肪胺γ-位Csp3-H键的高区域选择性胺化反应（Scheme 2）。相关工作已于2016年发表在德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11897），文章第一作者为华南理工大学博士研究生肖新生。

受到Ir(III)-催化功能基协助的远程二级非活泼烷基Csp3-H键与金属氮烯偶联反应机理的鼓舞，曾伟教授课题组利用重氮化合物为卡宾前体，探索了非活泼烷基Csp3-H键同金属卡宾的偶联反应性能。经过不断努力，最近该课题组成功实现了功能基鳌合协助的铑卡宾与N-亚甲基Csp3-H键的交叉偶联反应。该反应仍利用含有吡啶和酰胺具有双齿鳌合功能基的非环化脂肪胺为底物，可通过与重氮化合物的偶联反应构建不同结构的β-氨基酸衍生物。各种线性和支链的脂肪胺以及受体/受体重氮化合物和供体/受体重氮化合物，都能经过定点选择性地Csp3-H键卡宾体插入以中等至优秀产率地转化为β-氨基酸酯（Table 1）。

后续的控制实验表明：吡啶“氮”和酰胺“氮”在卡宾体与N-亚甲基Csp3-H键的交叉偶联反应过程中起着非常重要的鳌合协助作用（Scheme 3a/3b）；同时，在Rh(III)/AcOD体系下产物3a中无H/D交换现象发生，说明该反应过程很可能不涉及环金属化的Csp3-H键活化及碳-金属键质解过程（Scheme 3c）；Rh(III)-催化氘代底物d-1m（α位78% D）与重氮化合物2a反应后，在β-氨基酸酯d-3w的α-和β-位则有81% 氢原子被D所取代（Scheme 3d），该结果暗示该反应涉及双电子的卡宾体协同插入N-亚甲基Csp3-H键的过程；在该反应体系中加入自由基捕捉剂，则未能抑制N-亚甲基Csp3-H键与卡宾体的交叉偶联反应产率，进一步佐证了此反应不属于三重态卡宾体而属于单重态卡宾体插入过程（Scheme 3e）。

最后结合DFT理论计算，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）：双齿鳌合功能基的作用仍在于首先与金属铑形成铑络合物A，随即同重氮化合物反应释放N2并形成金属铑卡宾B，然后金属铑卡宾B直接对邻近N-亚甲基Csp3-H键经由Outer-Sphere Pathway插入而构建新的C-C键（从B至D, Scheme 4）；此外，理论计算表明金属铑卡宾的形成步骤属于决速步骤（见TS1形成，Scheme 4）。该工作为快速构建多样性非天然β-氨基酸酯及其衍生物开辟了简捷的合成路径，这是曾伟教授课题组继双齿鳌合协助金属铱氮宾高区域选择性直接实现烷基二级Csp3-H键胺化反应后（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11897）又一研究成果，相信上述工作的新型反应模式将为今后研究和设计非活泼Csp3-H键的多样性官能化反应开辟新的窗口。

上述工作受到国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的资助，相关研究成果于近期发表在著名国际期刊《化学科学》（Chem. Sci., 2018, 9, 985）上（文章第一作者为华南理工大学博士研究生谢海生，机理计算部分由中山大学柯卓锋教授及其研究生叶宗仁完成）。

该论文作者为：Haisheng Xie, Zongren Ye, Zhuofeng Ke, Jianyong Lan, Huanfeng Jiang, Wei Zeng

Rh(III)-catalyzed regioselective intermolecular N-methylene Csp3-H bond carbenoid insertion

Chem. Sci., 2018, 9, 985-989, DOI: 10.1039/C7SC03802J