上海交通大学化学化工学院高分子系朱新远

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作为广泛使用的癌症治疗方法，化疗可起到延长患者生命甚至治愈疾病的作用。然而在使用化疗药物的过程，化疗药物往往会引起诸多毒副作用，例如脱发、头痛、呼吸困难等等。为了克服这些毒副作用，科研人员开发了纳米药物，降低化疗药物对正常细胞的损伤并增强对肿瘤的治疗效果。虽然人们对纳米药物进行了广泛的研究，但实际临床应用的案例却屈指可数，主要是因为许多纳米药物递送系统的载药率过低，剂型批次间重现性差，载体具有长期毒副作用等。为了解决纳米药物在实际应用中面临的这些问题，科研人员进一步发展了小分子纳米药物。小分子纳米药物是指纳米药物晶体、二聚体纳米药物、药物衍生物纳米药物和药药缀合物纳米药物等。不同于传统纳米递送系统，小分子纳米药物的药物负载率高（最高达100%）、组分精准可调，更重要的是因其可以无需额外载体辅助递送，避免了因载体使用带来的长期毒副作用。上海交通          大学化学化工学院朱新远课题组综述了小分子纳米药物在肿瘤治疗中如何克服体外剂型制造屏障和体内应用屏障，并展望了该领域的发展前景。

       正是因小分子纳米药物的这些优异特性，近年来该领域发展迅猛。本综述回顾了科研人员如何制备小分子纳米药物以克服剂型制备屏障和体内癌症治疗时面临的各种生物屏障，并进一步展望了该领域的发展前景。具体来说，本综述涵盖了如下内容：首先，简述了纳米制剂制备过程中和纳米药物进入体内在发挥药效前面临的各种屏障，其中制剂制备过程中面临的屏障包括批次间产品质量的重现性问题，如含高分子成分的制剂因其分子量的多分散性，组分和组装体组装过程难以精准控制，通过非共价相互作用负载的药物，药物的负载量批次间也难以重复等；体内屏障则包括血液循环，癌组织渗透以及癌细胞内递送面临的诸多障碍。其次，逐一归纳了近年来小分子纳米药物如何通过合理的结构设计和组装过程控制，克服体外“屏障”，实现药物的高效负载，组装尺寸、形貌和组分调控。接着，综述了小分子纳米药物在体内应用时，如何经合理的设计延长其血液循环时间，增强肿瘤组织渗透与滞留以及跨越肿瘤细胞屏障，最终发挥优异的肿瘤治疗效果。具体来说，通过纳米化策略、纳米粒子表面改性、调控纳米粒子尺寸和形貌以及与生物大分子结合等方式，延长血液循环时间；通过制备尺寸可响应性调控的小分子纳米药物和“活体自组装”小分子纳米药物，增强肿瘤组织的渗透与滞留；通过调控小分子纳米药物的物理化学性质，如尺寸、形貌、表面电荷等，增强其跨膜能力，利用质子海绵效应以及光照刺激等促进溶酶体逃逸，经功能化修饰等实现亚细胞器靶向，从而跨域肿瘤细胞屏障。最后，剖析了该领域的发展前景。作者期望读者阅读本综述后能有所启发，为下一代用于肿瘤治疗的纳米药物开发提供新思路。相关论文发表在View(DOI: 10.1002/viw.20200062)上，马媛博士和牟全兵博士为本文的共同第一作者，朱新远教授为本文的通讯作者。