武汉大学化学与分子科学学院有机化学研究所雷爱文

baiyangdian

JACS：武汉大学雷爱文课题组报道C(sp3)-C(sp)键形成新策略

2016年，武大雷爱文课题组在多金属催化惰性烷烃的直接氧化自由基炔基化方面取得了重要进展（Nat. Commun. 2016， 7，11676）。他们通过使用Cu(OTf)2，Ni(acac)2和AgOAc 的催化剂组合，使原位产生的烷基自由基可以与末端炔烃发生偶联（scheme 1b）。而近日，该课题组又成功实现了不同烷基源与末端炔烃的交叉偶联，并对其反应机理进行了细致的研究（scheme 1c）。该转化进一步扩展了构建C(sp3)-C(sp)键的方法，相关研究成果发表在JACS上（DOI: 10.1021/jacs.8b02745）。

文章中报道了四种不同烷基源与端炔的交叉偶联反应：1）四氢呋喃甲基自由基的氧化炔基化

炔丙基四氢呋喃可用作合成一些生物活性化合物和功能材料的有用中间体。作者基于 Chemler之前的报道（四氢呋喃甲基自由基可以由4-戊烯-1-醇衍生物在二价铜氧化条件下产生），首先尝试了4-戊烯-1-醇衍生物和末端炔烃的串联氧化环化/ C(sp3)-C(sp)交叉偶联反应。

作者发现，在Cu(OTF)2，CuOAc，Ni(acac)2和Ag2O共同催化下，4-戊烯-1-醇（1a）与对甲基苯乙炔（2a）可以以70％分离产率反应得到3a（scheme 2）。带有给电子基，吸电子基和卤化物取代基的苯乙炔以及其它芳族炔烃如2-乙炔基萘和2-乙炔基噻吩都可以与1a反应得到相应的目标化合物（3b-3h）。脂肪族炔烃也显示出了良好的反应活性（3i - 3l）。同时，多种伯醇与2a也可以反应得到相应的目标产物（3n - 3u）（scheme 3）。值得注意的是，这种转化也可以应用于螺双环杂环的合成。随着取代环大小的增加，反应收率从80％增加到94％（3q - 3t）。在稍微改变反应条件后，仲醇和叔醇也能够提供期望的产物（3v - 3y）。

2）α-氰基烷基自由基的氧化炔基化

2，2-偶氮二异丁腈（AIBN）是有机合成化学和聚合物化学中使用最广泛的自由基引发剂之一。已知AIBN及其类似物在温和条件下可以产生α-氰基烷基。作者由此设计并开发了由AIBN和末端炔烃直接合成炔丙腈的新方法（scheme 4）。

作者在条件优化中发现Cu(OTf)2，CuI，Fe(acac)2和AgF 的催化剂组合能够有效地促进异丁腈自由基与末端炔烃的交叉偶联。含有给电子基或吸电子基的苯乙炔均具有较好的反应性（4a – 4e）。2-乙炔基噻吩也可以以55％收率得到所需产物（4g）。其他AIBN的类似物如2，2-偶氮二（2-甲基丁腈）表现出与AIBN（4h）相似的反应性，而1，1'-偶氮二（氰基环己烷）的反应活性有所降低（4i）。

3）甲基自由基的氧化炔基化

过氧化物是一种有效的甲基化试剂。作者发现以Cu(OTf)2，Ni(acac)2和AgOAc的组合作为催化剂，以过氧苯甲酸叔丁酯（TBPB）为甲基源，可以很好的实现末端炔烃的甲基化（scheme 5）。给电子和吸电子基团取代的苯乙炔、脂肪族炔烃均能以良好的收率提供所需的甲基化产物。除了甲基化之外，该方法也适用于用相应的过氧苯甲酸烷基酯对末端炔烃的乙基化和丙基化，但反应收率有所降低（5j和5k）。

4）脂肪醛脱羰基后的烷基氧化炔基化反应

脂肪醛在特定条件下可以脱羰基提供位点特异性烷基自由基。作者通过使用Cu(OTf)2，Fe(acac)2和AgOAc作为组合催化剂和DTBP作为氧化剂，实现了脂肪醛和末端炔烃的脱羰基C(sp3)-C(sp)交叉偶联反应（scheme 6）。含有给电子或吸电子基的苯乙炔均可以与环己醛反应得到脱羰基交叉偶联产物。非环状的醛也可以发生这种转化，但收率有所降低（7g-7i）。

对反应机理的研究

作者设计了一系列对照实验来探索反应体系中每种催化剂的作用。实验证实Cu(OTf)2在该转化中起着关键作用（Table 1，entry 2），而银催化剂对反应收率影响很小。在不存在AgOAc的情况下仍可获得中等的收率（Table 1， entry 5）。作者在标准反应条件下以EPR进行监测，观察到了明显的Cu(II)信号，并且该Cu(II)信号与没有配体的Cu(OTf)2以及有dppb 做配体的Cu(OTf)2的信号不同，表明反应过程中产生了新的Cu(II)物种（figure 1）。进一步的实验结果表明，炔基铜（II）物种很有可能是反应的关键中间体。作者发现Ag（I）和Cu（I）催化剂可以通过与碳-碳三键配位来调节C（sp）-H键裂解的反应速率。当反应体系中不存在镍催化剂时，Cu（OTf）2 / AgOAc 的组合仅得到收率为6％的偶联产品7a。而且不同的镍催化剂对反应影响也很大。作者同时还探索了体系中配体的作用，实验结果表明配体对于获得良好的反应收率是必不可少的， 作者认为dppb配体在反应过程中可以起到稳定镍配合物的作用。

在了解了每种催化剂在自由基炔基化反应中的作用后，作者以1，1-二苯基乙烯为自由基捕获剂分别对四种不同类型的偶联反应进行了自由基捕获实验（scheme 7）。结果发现这些反应均可以观察到1，1-二苯基乙烯与烷基自由基的偶联产物，证实了这些转化均是经历了自由基炔基化的过程。

最后，作者为该转化提出了一种可能的反应机理（scheme 8）：最初，2a的 C(sp)-H键在Cu(OTf)2 / AgOAc-助催化下被活化产生炔基铜（II）配合物（B）。之后，在Ni(acac)2和B发生转金属化得到Ni（II）配合物（A）。同时，原位生成的叔丁基自由基对环己烷夺氢产生环己基自由基，其与A反应得到炔基化产物7a和Ni(acac)。最后， Ni(acac)被DTBP氧化得到 Ni(acac)2完成催化循环。对于由其他自由基源产生的烷基自由基，作者认为会有类似的反应机理。

结语：武大雷爱文课题组开发了一种末端炔烃参与的多途径直接构建C(sp3)-C(sp)键的方法。通过选择合适的催化剂组合，从不同方法产生的烷基自由基都能够与末端炔烃偶联。该转化与传统的Sonogashira偶联反应相互补。作者经相关实验证明了反应体系中每种催化剂的作用，并提出了该转化可能的反应机理。