王浩、李莉莉等：可生物激活体内组装（BIVA）近红外纳米探针在肿瘤术中导航成像的研究

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临床对于术中导航成像的需求日益增加，希望可以通过高对比度、稳定的荧光成像，为医生提供清晰的视野，并高灵敏的标记肉眼无法识别的微小肿瘤病灶，以减少术后复发率。然而，目前临床使用的肿瘤荧光分子（ICG）受成像时间短、光稳定性弱等诸多方面因素的影响。国家纳米科学中心的王浩研究员和李莉莉研究员基于可生物激活体内组装纳米技术（Bioactivated In Vivo Assembly Nanotechnology），构建的近红外纳米探针用于微小原位胰腺肿瘤术中导航成像，为未来临床肿瘤手术提供了具有转化潜力的解决方案，相关研究工作“A bioactivated in vivo assembly (BIVA) nanotechnology fabricated NIR probe for small pancreatic tumor intraoperative navigation imaging”，于近日在Nature Communications杂志在线发表。
       该研究工作创新提出了融合主动靶向机制和组装诱导滞留（AIR）效应的靶向增强新机制，提高了肿瘤的选择性和特异性，将荧光探针的体内重要的药代动力学参数AUC（area under the curve）相较于传统的主动靶向机制，提升3.6倍，大大提升了荧光分子的体内利用率（如图1所示）。首先，通过模块化的多肽探针分子设计，将血液循环半衰期延长到110分钟。之后，利用过表达的肿瘤细胞膜蛋白的剪切，诱导原位纤维纳米结构高效组装，实现了荧光分子在肿瘤细胞表面的定位富集。其次，通过对组装结构的调控可以将肿瘤的稳定成像窗口维持在8~96小时，并通过延迟成像将肿瘤信噪比提高9倍以上。最后，多肽纳米探针可对直径小于2 mm的原位胰腺癌微小病灶实现精准的术中导航成像，大大提升了临床肿瘤手术的成功率，有效降低术后复发。

　　图1. BIVA多肽荧光纳米探针结构以及在体内的工作原理

        在前期工作中，研究团队提出了基于酶催化诱导体内组装理念的BIVA纳米技术（Adv Mater 2019, 31, e1804971），模块化设计了多种多肽纳米探针，通过实验验证和分子动力学（MD）模拟，获得了探针单体的稳定构象和酶切后残基组装结构的预测参数（组装模块的溶剂可及表面积%SASA），建立了多肽主链骨架为β-hairpin的三维稳定构象的荧光分子递送系统（Exploration 2021, 1, 20210153）。利用酶催化的不同方式，实现了体内原位纳米结构的调控，通过构效关系评价，获得了原位组装纳米结构的生物效应规律（Nat Commun 2017, 8, 1276）。此外，还发展了体内组装效率定量成像分析的新方法（Nano Lett 2018, 18, 6229；Nanoscale 2020, 12, 18654）用于优化体内的组装效率，进而调控体内组装结构的代谢行为。基于BIVA技术，发展了高灵敏、特异性的细菌感染和肿瘤成像多肽纳米探针（Mater Today 2021, 45, 77；Angew Chem Int Ed 2019, 58, 15287；Biomaterials 2022, 281, 121361）。
       上述研究工作的第一作者为国家纳米科学中心与天津大学联合培养的硕士研究生任涵、国家纳米科学中心博士研究生曾祥仲和硕士研究生赵小小，通讯作者是李莉莉研究员。该项目研究获得了科技部国际合作重点项目、国家自然科学基金委面上项目以及中科院青促会项目的支持。
       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27932-y。


       文章来源：国家纳米科学中心
      王浩, 杰青，百人计划研究员，国家纳米科学中心博士生导师。2000年毕业于南开大学化学系，并被保送南开大学化学系直接攻读博士学位，从事超分子自组装体系的构筑及其功能的研究，2005年获得博士学位。同年获得德国洪堡奖学金，在德国维尔茨堡大学（University of Wurzburg）进行可控组装光学活性分子研究。2007年在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学院和加州纳米系统研究院（CNSI）进行博士后研究，主要从事纳米材料的制备与表征及其在癌症诊断与治疗中的应用。 2011年受聘于国家纳米科学中心，中科院纳米生物效应与安全性重点实验室。主要从事纳米生物材料研究。2017年获得基金委国家杰出青年基金，2016年百人计划结题优秀，2011年中科院海外引进杰出人才（百人计划），2007年获得全国百篇优秀博士论文提名奖，2007年获得天津市优秀博士论文奖，2006年获得德国洪堡奖学金，2004年杨石先奖学金并被授予“南开十杰”称号。截止目前为止发表论文100余篇，包括Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater. ACS Nano等，参编5部专著章节，申请美国专利2项，国内专利15项。目前作为项目和课题负责人承担了基金委国家杰出青年基金，国家重点基础研究发展计划（973），中科院海外引进杰出人才计划， 国家自然科学基金项目和北京市科委项目等。
       李莉莉，国家纳米科学中心，研究员。2012年博士毕业于北京化工大学，2012-2015年在国家纳米科学中心从事博士后科研工作（合作导师：王浩研究员），2015-2018年留任纳米中心为助理研究员/副研究员/研究员。近年来，共发表文章40余篇，包括Nat Biomed Eng, Nat Commun, Adv Mater，Angew. Chem. Int. Edit.等，文章总引次数超过1000次, 相关重要成果多次被MaterialsViews China等媒体和学术网站报道。申请国内发明专利六项，国际专利一项，授权一项。以负责人承担科研项目7项，包括国际合作重点研发计划子课题、自然基金面上、青年等。2017年成为中国科学院青年促进会成员，并获得2017中科院青促会“学科交叉与创新”奖。现任抗癌协会纳米肿瘤专业委员会青年委员和抗菌科学与技术论坛学术委员会委员。