马光辉, 魏炜：用于协同破坏肿瘤线粒体的光响应型颗粒研究取得新进展

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线粒体是细胞的能量工厂，破坏肿瘤细胞中的线粒体是抗肿瘤治疗的新策略。近日，过程工程所生化工程国家重点实验室与中国科学院大学化学科学学院合作，构建了光响应型颗粒剂型，实现递送光致产酸分子，在肿瘤细胞内促使大量自由基产生和大量钙离子内流，以此造成线粒体氧化应激与钙离子过载。通过上述破坏线粒体的协同机制实现肿瘤细胞的高效杀伤，在多种小鼠模型上均显著抑制了肿瘤进展，为肿瘤的高效治疗带来了新思路。相关工作发表于Nature Communications上（DOI:10.1038/s41467-021-26655-4）。
　　线粒体是细胞能量代谢的主要来源，在肿瘤发生发展中发挥着重要的作用。因此，基于线粒体破坏的抗肿瘤治疗新策略得到了越来越多的关注。然而，如何在肿瘤组织内高效且特异性启动线粒体的破坏是实现安全有效抗肿瘤治疗的前提。
　　光激活肿瘤疗法由于具有治疗部位精确可控、毒副作用小等优点，近年来受到越来越多的关注，尤其是光照条件下还能够激活光致产酸分子释放氢离子，酸化胞内微环境。受此启发，并结合十余年抗肿瘤剂型工程的研究经验，生化工程国家重点实验室马光辉研究员和魏炜研究员与中国科学院大学化学科学学院田志远教授进行合作，创建了负载光致产酸分子的光响应型颗粒剂型，并提出协同破坏肿瘤线粒体的治疗新策略。

　　图1 基于光响应型颗粒剂型协同破坏肿瘤线粒体的示意图　　

　　研究人员将叶酸、上转换颗粒、光致产酸分子通过“一锅法”负载于金属有机框架中，形成FMUP颗粒剂型。静脉注射后，FMUP借助叶酸分子选择性地靶向到肿瘤部位。在近红外光照射下，上转换颗粒发出的紫外光可酸化肿瘤胞内环境并释放二价铁离子，并通过芬顿反应产生更多的羟基自由基攻击线粒体。同时，胞内酸性环境还可以引起大量钙离子内流，从而导致线粒体钙离子过载。通过上述协同机制可以显著破坏肿瘤细胞内线粒体，进而高效杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤的生长。上述研究已在肝癌患者来源的异种移植瘤等模型上证明了显著疗效，但仍处于动物水平的临床前研究，实际临床疗效有待进一步确认。

　　图2 FMUP剂型在患者来源的异种移植瘤模型上的疗效评价：（a）模型的构建及治疗策略；（b）小动物成像表征FMUP在肿瘤部位的富集量；（c）光诱导肿瘤部位的酸化；（d）光诱导肿瘤部位的ROS产生；（e）光诱导肿瘤部位的钙离子过载；（f）肿瘤组织石蜡切片显示线粒体损伤相关蛋白；（g, h）小鼠肿瘤生长曲线及生存期曲线　　

　　十余年来，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉研究员和魏炜研究员发现和创制了一系列药物和疫苗递送新剂型，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病、炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。相关工作相继发表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Nanotechnol, 2021, doi: 10.1038/s41565-021-00980-7、Sci Transl Med, 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, doi: 10.1038/s41551-021-00764-3、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2017, 8, 14537、Nat Commun 2019, 10, 5165等期刊上。
　　鲍威尔博士生为该论文第一作者，马光辉研究员、魏炜研究员和田志远教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、创新群体项目、国家重点研发计划项目和中科院战略先导科技专项的支持。
　　论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26655-4


       文章来源：过程所
       马光辉，中国科学院过程工程所研究员, 现担任过程工程副所长，生化工程国家重点实验室主任。1988年，日本群马大学工学部纤维高分子工学科，获学士学位。1993年，日本东京工业大学理工学研究科高分子工学专业，获博士学位。1994-2001年  先后日本东京农工大学工学部、大学院生物系统应用科学研究科助理教授。2001年2-3月获日本文部省海外派遣资助，赴美国Lehigh大学和New Hampshire 大学做访问学者。2001年中国科学院“百人计划引进人才”到过程工程所工作。获2002年国家杰出青年科学基金，2005年获北京市科学技术奖一等奖，2009年国家发明二等奖，2009年亚洲青年女科学奖（由Elsevier和第三世界科学院共同评审）。研究方向为均一聚合物微球的制备及在生化工程和医学工程中的应用。重点探索均一生物微球的制备及其作为分离介质、药物载体、酶固定化载体、细胞微载体的应用。发展了国际领先的尺寸均一微球的制备技术和装备，制备出了多种微球产品，如多糖介质、聚合物介质、超大孔介质等，部分产品完成规模化生产，并在生物分离领域成功获得了应用和推广。还制备出了尺寸均一的聚乳酸系列微球、多糖微球、智能型微球等，并作为药物载体获得了好的应用结果，成果得到美国辉瑞、GE公司、英国联合利华等知名企业的重视，合作进行了成果转化。主持多项国家项目和企业合作项目，撰写了8本英文学术专著中的8章，编写了6本英文丛书，3本中文专业书，主译学术书1本，在国际期刊发表了100多篇SCI收录的学术论文。
        魏炜，中国科学院过程工程研究所研究员，博导，国家优青。2004年获北京大学医学部药学院学士学位，同年保送进入中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室进行硕博连读，2011年获得博士学位后留所工作，2013年成为首位破格晋升的副研究员，2016年破格晋升为研究员。在Nature Materials、Nature Communications、Immunity、JACS、Advanced Materials、ACS Nano、Advance Functional Materials、Biomaterials等著名学术期刊上共发表SCI论文70篇，H因子28，他引3000余次；其中第一作者和通讯作者共43篇，10篇为封面文章，参与编写中英文论著5部。先后获得中国科学院院长特别奖、中国科学院优秀博士论文、中国科学院卢嘉锡青年人才奖、中国颗粒学会青年科学家奖、中国药学会青年药剂学奖、侯德榜化工青年科技奖等多个奖项，并入选中国科学院青年促进会优秀会员、北京市科技新星计划、北京市青年拔尖人才计划和北京市高创人才计划。