马光辉、魏炜等砷基铁蛋白用于多种白血病靶向递送和治疗取得新进展

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基于体内天然颗粒创建药物载体，可以借助体内固有路径靶向递送药物，克服体内复杂环境和多重屏障，提高已批准药物的疗效并扩展适应症，并且具有较高的成药性。近日，过程工程所生化工程国家重点实验室与北京大学、南方医科大学珠江医院交叉合作，发现多种白血病细胞具有特异性高表达CD71的广谱特点，提出利用CD71配体铁蛋白颗粒（Fn）作为药物载体，解决了Fn高效装载白血病治疗药物三氧化二砷（ATO）的难题并实现了靶向递送，显著抑制了多种白血病的进展。相关工作发表于Nature Nanotechnology上 （Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects，DOI:10.1038/s41565-021-00980-7）。
　　白血病是严重危害人类健康的血液系统恶性肿瘤，在儿童及35岁以下成人中死亡率居恶性肿瘤首位。目前，化疗仍然为白血病治疗的重要手段，主要临床用药包括烷化剂、抗代谢类药物、生物碱类药物以及由中国学者提出的ATO。针对各种类型白血病，临床已建立了不同的标准化疗方案，但总体治疗效果仍有待提升。
　　为此，过程工程所生化工程国家重点实验室基于体内天然组分Fn和已批准的药物ATO，提出了仿生递送的新策略，并联合北京大学和珠江医院交叉合作，面向临床应用的实际需求，进行了白血病靶向治疗创新制剂的研发。
　　研究团队首先收集大量临床外周血和骨髓样本，发现健康样本中的红细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒细胞的CD71表达水平较低（平均阳性率<10%），而患者样本中白血病细胞的CD71表达水平显著升高（平均阳性率>90%）。CD71的特异性高表达不受限于白血病的类型和进程，证明了其作为白血病细胞广谱靶点的可行性。

　　图1：白血病细胞CD71表达、As@Fn的构建和靶向性分析：（a）白血病患者骨髓中各细胞群CD71表达阳性率；（b）各细胞群比例；（c）各细胞群C71表达丰度；（d）As@Fn透射电镜图；（e）As@Fn能谱图；（f）As@Fn球差电镜图；（g）As@Fn和白血病细胞特异性结合曲线；（h）As@Fn和ATO的白血病细胞内吞比较；（i）As@Fn的胞内定位；（j）As@Fn和ATO对于白血病细胞的IC50比较；（k）As@Fn体内靶向白血病细胞分析；（l）As@Fn和ATO的体内分布比较

　　在此基础上，研究团队提出利用CD71配体Fn作为载体靶向递送ATO，以此提高治疗效果并降低副作用。然而，Fn的内腔十分有限（直径~8 nm），对小分子ATO的高效装载和可控释放提出了挑战。研究团队基于Fn的耐热性能、铁对Fn内腔的亲和性以及砷与铁的相互作用，巧妙地设计铁预成核的策略并高效锚定了三价砷（Fn：As=1：200）。静脉注射后，砷基铁蛋白（As@Fn）可以借助CD71的识别，靶向富集于白血病细胞，并在胞内酸性溶酶体中选择性释放活性三价砷，高效杀伤白血病细胞。上述仿生靶向递送策略显著提高了临床砷制剂的耐受剂量，并且将适应症从急性早幼粒细胞性白血病扩展至急性髓系、急性淋系和慢性髓系等多种白血病类型。研究团队在临床样本和患者来源的异种移植模型上证明，As@Fn可显著抑制多种白血病的进展，效果显著优于现有的单独ATO和联合化疗策略。
　　据研究人员介绍，上述成果仍属于临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。鉴于Fn为人体内源组分并且ATO为已批准用药，该制剂具有较好临床转化潜力。研究团队正在按照相关要求合作推进后续的研发和转化。

　　图2：As@Fn在病人来源白血病异种移植模型上的疗效：（a）白血病PDX模型构建及药效分析示意图；（b）不同治疗组小鼠白细胞变化曲线；（c）不同治疗组小鼠体重变化曲线；（d）不同治疗组小鼠外周血（PB）、骨髓（BM）和脾脏中白血病细胞的比例；（e）不同治疗组小鼠的生存曲线
　　十余年来，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉研究员和魏炜研究员发现和创制了一系列药物和疫苗递送新剂型，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病、炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。相关工作相继发表于Nat Mater 2018, 17, 187、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, doi: 10.1038/s41551-021-00764-3、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2017, 8, 14537、Nat Commun 2019, 10, 5165、Adv Mater 2020, 32, 2002085、Adv Mater 2020, 32, 2002940等期刊上。
　　本工作是该团队基于以往的研究基础，历经十一年的潜心研究和交叉合作，根据白血病新靶点发展的又一个具备转化潜力的靶向递送剂型。王昌龙博士研究生（过程工程所）、章伟博士（北京大学）、贺艳杰副主任医师（珠江医院）为该论文的共同第一作者。马光辉研究员（过程工程所）、马丁教授（北京大学）、魏炜研究员（过程工程所）、李玉华教授（珠江医院）为共同通讯作者。相关工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目、中科院战略性先导科技专项、广州再生医学与健康广东省实验室项目等支持。
       论文链接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00980-7
          文章来源：过程所
       马光辉，中国科学院过程工程所研究员, 现担任过程工程副所长，生化工程国家重点实验室主任。1988年，日本群马大学工学部纤维高分子工学科，获学士学位。1993年，日本东京工业大学理工学研究科高分子工学专业，获博士学位。1994-2001年  先后日本东京农工大学工学部、大学院生物系统应用科学研究科助理教授。2001年2-3月获日本文部省海外派遣资助，赴美国Lehigh大学和New Hampshire 大学做访问学者。2001年中国科学院“百人计划引进人才”到过程工程所工作。获2002年国家杰出青年科学基金，2005年获北京市科学技术奖一等奖，2009年国家发明二等奖，2009年亚洲青年女科学奖（由Elsevier和第三世界科学院共同评审）。研究方向为均一聚合物微球的制备及在生化工程和医学工程中的应用。重点探索均一生物微球的制备及其作为分离介质、药物载体、酶固定化载体、细胞微载体的应用。发展了国际领先的尺寸均一微球的制备技术和装备，制备出了多种微球产品，如多糖介质、聚合物介质、超大孔介质等，部分产品完成规模化生产，并在生物分离领域成功获得了应用和推广。还制备出了尺寸均一的聚乳酸系列微球、多糖微球、智能型微球等，并作为药物载体获得了好的应用结果，成果得到美国辉瑞、GE公司、英国联合利华等知名企业的重视，合作进行了成果转化。主持多项国家项目和企业合作项目，撰写了8本英文学术专著中的8章，编写了6本英文丛书，3本中文专业书，主译学术书1本，在国际期刊发表了100多篇SCI收录的学术论文。
        魏炜，中国科学院过程工程研究所研究员，博导，国家优青。2004年获北京大学医学部药学院学士学位，同年保送进入中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室进行硕博连读，2011年获得博士学位后留所工作，2013年成为首位破格晋升的副研究员，2016年破格晋升为研究员。在Nature Materials、Nature Communications、Immunity、JACS、Advanced Materials、ACS Nano、Advance Functional Materials、Biomaterials等著名学术期刊上共发表SCI论文70篇，H因子28，他引3000余次；其中第一作者和通讯作者共43篇，10篇为封面文章，参与编写中英文论著5部。先后获得中国科学院院长特别奖、中国科学院优秀博士论文、中国科学院卢嘉锡青年人才奖、中国颗粒学会青年科学家奖、中国药学会青年药剂学奖、侯德榜化工青年科技奖等多个奖项，并入选中国科学院青年促进会优秀会员、北京市科技新星计划、北京市青年拔尖人才计划和北京市高创人才计划。
         马丁，北京大学，化学与分子工程学院，研究员。1996年四川大学化学系物理化学专业毕业。2001年获中国科学院大连化学物理研究所理学博士学位，2000年美国国家高场实验室访问学生，2001-2005年牛津大学和Bristol大学博士后研究。2005年入选中国科学院“百人计划”，大连化学物理研究所催化基础国家重点研究室副研究员，2007年晋升研究员。2009年，北京大学化学与分子工程学院先进催化课题组组长，研究员，博士生导师。主要从事合成气转化、水活化、烃类选择转化和催化原位表征技术等方面研究，在费托合成、双金属催化体系、催化机理研究等方面取得了系列进展。发表SCI论文160余篇，他引4800余次，h-index 40。纳米催化项目获得2009年度辽宁省自然科学一等奖。获得2014年度北京大学王选青年学者奖，2014年度北京大学青年教师教学比赛一等奖。2014年度应邀担任英国皇家化学会期刊Catalysis Science & Technology副主编。2016年入选英国皇家化学会会士(Fellow of Royal Society of Chemistry)。已在国际学术刊物Science、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Sci Rep、ACS Catal、Appl Catal B: Environ等发表论文180篇。