周莹课题组在低氧激活的诊疗一体化研究中取得系列进展

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肿瘤组织中过表达的HIF-1α直接导致实体肿瘤缺氧进而导致肿瘤增殖、转移和产生多重耐药性。化学疗法和放射治疗是目前临床最常用的癌症治疗方法，然而，由于肿瘤组织的低氧微环境导致化疗和放疗的疗效受限。在这种情况下，开发肿瘤低氧微环境激活的治疗性前药可以克服化疗药物低疗效的缺点。同时将荧光分子修饰到前药分子上能够利用荧光信号实时报告药物的释放情况，跟踪监测治疗效果。缺氧作为实体肿瘤的关键特征之一，会引起肿瘤中的偶氮还原酶过表达，因此偶氮还原酶可以作为治疗肿瘤的靶点，利用癌细胞过表达的偶氮还原酶激活的荧光前药有望大大提高肿瘤诊断和治疗的效率。
        基于此本课题组开发了一种偶氮衍生物与美法伦类似物（化疗药）结合的诊疗一体化前药（Azo-M）。该前药能在过表达的偶氮还原酶的作用下断开偶氮键同时释放荧光分子和化疗药物分子实现低氧肿瘤的靶向治疗和监测。细胞毒性实验证明，Azo-M在缺氧条件下对多种癌细胞均有抑制作用。体外研究表明，除了肝脏部位的少量积累之外，Azo- M仅在肿瘤组织中被激活。体内治疗活性研究表明，Azo-M能在不改变小鼠体重的情况下，使肿瘤的重量和体积减小至原来的一半。因此Azo-M是一个具有临床应用潜力的标记和抑制肿瘤的诊疗一体化前药。相关成果论文题目为“Direct Readout Hypoxia Tumor Suppression In Vivo through NIRTheranostic Activation”发表于ESCI收录新刊ACS Applied Bio Materials, 2021, 4, 5686−5694；https://doi.org/10.1021/acsabm.1c00467。第一作者为2021级博士生赵玉强，通讯作者为周莹教授，第一通讯单位为云南大学化工学院，该工作获得了国家自然科学基金（22067019）资助。

        同期，周莹教授课题组和南京工业大学李林教授课题组合作，报道了一种多功能荧光探针YLOD可以通过低氧识别靶向性治疗肿瘤。利用偶氮还原酶作为监测缺氧环境和药物释放的引发器，开发了一个近红外荧光探针YLOD，该探针由近红外荧光团和抗肿瘤药物美法仑的类似物通过偶氮键结合组成。在偶氮还原酶存在的情况下，YLOD能够释放红色荧光团，并释放抗肿瘤药物，从而实现了在缺氧成像的同时实现肿瘤治疗的综合效果。此外，YLOD在裸鼠肿瘤抑制实验中成功地抑制了实体肿瘤的生长。综上所述，YLOD作为一种新的荧光工具出现，可以快速确定肿瘤的位置和边缘，并在临床癌症治疗中显示出一定的潜力。相关成果已经被中国科技期刊卓越行动计划梯队期刊Chinese Chemical Letters（中科院二区期刊，IF：6.779）接收发表。论文题目为A near-infrared multifunctional fluorescent probe for hypoxia monitoring and tumor-targeted therapy，https://doi.org/10.1016/j.cclet.2021.09.013。第一作者为2020级博士生卢宇勋，通讯作者为我院周莹教授和南京工业大学吴琼教授，云南大学化学科学与工程学院为第一通讯单位。该工作获得了国家自然科学基金（22067019）、云南省教育厅科研基金项目(2021Y031)等资助。
         周莹教授课题组从2016年至今一直致力于研究肿瘤低氧识别和诊疗一体化探针的系列工作，制备得到了多种性质优异的低氧识别探针并建立了新的诊疗一体化的研究体系。除以上两项研究工作外，自2017年该系列低氧相关研究成果以论文形式发表在国际知名刊物：Scientific Reports, 2017, 7, 9174-9182；Analyst, 2017, 142, 345-350和Journal of Controlled Release，2018，288，14-22。


         文章来源：云南大学
         周莹，女，博士，云南大学化学科学与工程学院教授。主要开展基于有机小分子的功能材料合成及性质研究工作，探索其作为分子荧光探针在化学生物学领域对生物体内重要阴阳离子、小分子、细胞器及活性酶的可视化跟踪及检测。同时开展设计合成系列荧光分子作为电致发光器件中兼备载流子传输及发光性能的多功能材料，开发其在电致发光器件领域的广泛应用。