夏斌课题组综述细菌外源基因沉默因子的DNA识别机制及其在细菌进化过程中的重要作用

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基因水平转移帮助细菌从环境中获取外源基因，是细菌进化的重要推动力，亦是毒力基因和耐药基因在不同细菌中传播的主要途径。但新获取的外源基因不受调控的表达往往会对细菌造成不利影响。为此，细菌利用外源基因沉默因子识别外源基因并抑制其表达，这一机制被称为“外源基因沉默”。在适当条件下，这种抑制作用可被解除，外源基因发挥功能，提升细菌的生存竞争力。目前，研究者已经在不同种类的细菌中发现了几类不同的外源基因沉默因子，包括分布于γ-变形菌纲的H-NS和MvaT，在α、β、γ-变形菌纲均有分布的Bv3F，在放线菌门细菌中广泛存在的Lsr2，以及主要存在于芽孢杆菌属的Rok（图1）。它们均利用其C-端DNA结合结构域识别富含AT碱基的外源基因，并通过N-端结构域自聚合，改变DNA结构，抑制转录，调控大量外源基因特别是许多毒力基因和耐药基因的表达。

图1. 外源基因沉默因子H-NS、Bv3F、MvaT、Rok和Lsr2在不同细菌中的分布

        过去十余年来，夏斌教授课题组与加拿大多伦多大学的Jun Liu教授和William Wiley Navarre教授，以及美国哈佛大学的Simon Dove教授等课题组合作，系统地阐明了目前已知的细菌外源基因沉默因子Lsr2、H-NS、Bv3F、MvaT和Rok等的三维空间结构和选择性识别DNA的分子机制。相关研究工作发表在Proc Natl Acad Sci U S A (2010, 107: 5154-9; 2011, 108: 10690-5)、Curr Opin Microbiol (2012, 15: 175-81)、PLoS Pathog (2015, 11: e1004967)、及Nucleic Acids Res (2018, 46: 10514-29)等学术杂志上。近期，课题组在Molecular Biology and Evolution杂志上发表综述文章“Xenogeneic Silencing and Bacterial Genome Evolution: Mechanisms for DNA Recognition Imply Multifaceted Roles of Xenogeneic Silencers”，对前期工作进行了全面总结，深入比较分析了不同的外源基因沉默因子的DNA结合特性，并对相应的结构特征和分子机制进行了详细阐述（图2）。

图2. 细菌外源基因沉默因子Lsr2、H-NS、Bv3F、MvaT及Rok 的DNA结合结构域的三维空间结构及其DNA识别机制

       同时，文章对外源基因沉默因子的分布及所在细菌的基因组特征进行了进一步的分析，发现不同的外源基因沉默因子的DNA结合特性与其所在细菌基因组的碱基组成特征密切相关，使得外源基因沉默因子可以有效地区分基因组中的外源基因与自身基因。本研究还发现，含有同类外源基因沉默因子的不同细菌，其基因组AT碱基含量相近；与含有外源基因沉默因子的细菌相比，不含外源基因沉默因子的同类其他细菌的基因组AT碱基含量普遍更高（图3）。这些发现揭示了外源基因沉默因子在基因组进化过程中发挥着多方面的重要作用。其基因沉默功能既提升了细菌通过基因水平转移获得新基因的能力，又作为一种选择性压力淘汰进化过程中的不利突变，在促进细菌进化的同时帮助维持细菌基因组的稳定性。

图3. 外源基因沉默因子H-NS、Bv3F、MvaT、Lsr2和Rok所在细菌的基因组AT碱基含量分布比较

        夏斌教授课题组长期致力于研究蛋白质和核酸等生物大分子的结构和相互作用、及其发挥生理功能的分子机制。课题组博士后段博为本论文的第一作者及共同通讯作者，夏斌教授为本论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和北京分子科学国家研究中心的资助。
       原文链接：https://academic.oup.com/mbe/adv ... bev/msab136/6277736


       文章来源：北京大学
        夏斌，北京大学教授，教育部“长江学者奖励计划”特聘教授。北京核磁共振中心主任兼首席科学家、北京大学化学与分子工程学院物理化学专业博士生导师、北京大学生命科学学院生物化学与分子生物学专业博士生导师。研究兴趣：蛋白质结构与功能关系的核磁共振谱学研究；蛋白质的结构基因组学研究；疾病的代谢组学研究。