可注射肿瘤微环境响应凝胶用于免疫联合治疗

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近年来，抗肿瘤免疫治疗在临床取得的突破性进展给人类攻克癌症这一健康难题带来了曙光。而通过多种药物“协同作战”来提高抗肿瘤免疫治疗药物的效能，是目前诸多医药公司竞相开发的新策略。近日，《先进材料》杂志（Advanced Materials）在线刊发了由中科院长春应化所的陈学思研究员课题组与北卡罗莱纳大学教堂山分校及北卡罗莱纳州立大学的顾臻教授课题组联合开发的一款能够对肿瘤内的微环境刺激（活性氧ROS，蛋白酶等）具有响应功能的可注射聚肽水凝胶载体材料，用于药物的局部缓释，用作抗肿瘤免疫联合治疗。

“免疫检查点抑制剂”疗法是目前临床最为成熟的癌症免疫治疗方法之一。该疗法通过“检查点阻断抗体”（如aPD1，aPDL1等）消除机体免疫系统对肿瘤细胞的识别“障碍”，使免疫细胞能够“正常化”的识别并杀灭肿瘤，以达到癌症治疗的目的。然而，在肿瘤发生发展的过程中，所形成的免疫抑制微环境，能够降低免疫细胞的应答效率，减弱免疫治疗的效果。其中，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）是一种机体内调节色氨酸代谢的酶，但由于其对色氨酸的过度消耗及代谢中间产物犬尿氨酸（kynurenine，KYN）的存在，均对“猎杀”肿瘤细胞的效应T细胞有伤害作用，导致其丧失工作能力，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。作为IDO的一种小分子抑制剂，1-甲基色氨酸（1-MT）已被研究证实，能够通过抑制IDO的活性，以增强多种抗肿瘤制剂的疗效。正是基于这一原理，研究人员将1-MT嵌入到甲硫氨酸嵌段聚合物中，获得了一种具有ROS响应的温度敏感水凝胶，可方便地注射到病灶处，并通过局部缓释aPDL1抗体，对小鼠黑色素瘤（Melanoma）模型进行局部联合免疫治疗的研究。研究结果表明：该水凝胶材料不仅具有可调控的降解行为，还能够通过水凝胶的响应性降解调节肿瘤部位的ROS水平；同时，通过其缓释作用，能够显著延长抗体药物在瘤内的滞留时间；多种协同作用使该制剂取得了相对于纯药更好的肿瘤抑制效果。

本论文的通讯作者分别是中科院长春应化所的贺超良研究员、陈学思研究员与北卡罗莱纳大学教堂山分校/北卡罗莱纳州立大学的顾臻教授。长春应化所副研究员于双江博士是本论文的第一作者。该课题得到了中国国家自然科学基金、吉林省科学发展基金等基金项目的大力支持。

参考文献：

[1] S. Yu, C. Wang,J. Yu, J. Wang, Y. Lu, Y. Zhang, X. Zhang, Q. Hu, W. Sun, C. He, X. Chen, Z.Gu, Advanced Materials 2018, 1801527.