南开大学化学学院陈弓

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陈弓，南开大学教授，1998 年本科毕业于南京大学化学系，2004 年于美国哥伦比亚大学化学系获得生物有机化学博士学位。2005-2008 年，在美国斯隆-凯特琳癌症研究中心进行博士后工作。自 2008 年起在美国宾州州立大学化学系独立开展教学科研工作，于 2014 年获得终身教授职位。2015 年起，在南开大学元素有机化学国家重点实验室全职工作，任教授、博士生导师。课题组主要从事复杂糖肽类化合物的有机合成及其化学生物学的研究。独立工作以来，在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res. 和 Nature Chem. 等学术刊物上发表学术论文 60 多篇。先后获得 US-NSF CAREER 奖、Amgen Young Investigator 奖、药明康德生命化学研究学者奖等奖项。


姓　　名        陈弓        
性　　别        男
出生年月        1977-09        
籍　　贯        江苏
学　　历        博士        
毕业院校        美国哥伦比亚大学
职　　称        教授        
系所单位        元素有机化学研究所
特殊人才称号        
天津市##，教育部青年长江学者，杰出青年
通讯地址        天津市卫津路94号联合楼D座503
电 话        022-83662300
电子邮件        gongchen@nankai.edu.cn
研究领域        有机合成方法学，天然产物全合成，糖化学，药物化学，化学生物学


教育及科研经历        
1994-1998 南京大学化学系 本科
1999-2004 美国哥伦比亚大学化学系 博士
2005-2008 美国斯隆-凯特琳癌症研究中心 博士后
2008-2014 美国宾州州立大学化学系 助理教授
2014-2015 美国宾州州立大学化学系 副教授
2015-至今 南开大学化学学院 教授
荣誉和奖励        
2017年， 杰出青年
2016年， 教育部青年长江学者
2014年， 中美化学与化学生物学教授联合会杰出青年教授奖
2016年， 美国安进青年研究员奖 2013
2012年， Thieme化学杂志奖
2011年， 美国自然科学基金会事业奖


科研成果与代表作        
1. Xuekai Zhang, Gang Lu, Meng Sun, Madhu Mahankali, Yanfei Ma, Mingming Zhang, Wangde Hua, Yuting Hu, Qingbing Wang, Jinghuo Chen, Gang He*, Xiangbing Qi*, Weijun Shen*, Peng Liu* and Gong Chen*. A General Strategy for Synthesis of Cyclophane-Braced Peptide Macrocycles via Palladium-Catalyzed Intramolecular sp3 C-H Arylation. Nature Chem. 2017, accepted.
2. Guo-Xing Li, Cristian A Morales-Rivera, Fang Gao, Yaxin Wang, Gang He, Peng Liu,* and Gong Chen*. A Unified Ph otoredox-Catalysis Strategy for C(sp3)-H Hydroxylation and Amidation Using Hypervalent Iodine. Chem. Sci. 2017, 8, 7180-7185.
3. Hao Wang, Hua-Rong Tong, Gang He*, and Gong Chen*. An Enantioselective Bidentate Auxiliary Directed Palladium- Catalyzed Benzylic C H Arylation of Amines Using a BINOL Phosphate Ligand. Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 15387-15391.
4. Guo-Xing Li, Cristian A Morales-Rivera, Yaxin Wang, Fang Gao, Gang He, Peng Liu,* and Gong Chen*. Photoredox-Mediated Minisci C–H Alkylation of N-Heteroarenes Using Boronic Acids and Hypervalent Iodine. Chem. Sci. 2016, 7, 6407-6412.
5. Gang He,* Gang Lu, Zhengwei Guo, Peng Liu,* and Gong Chen*. Benzazetidine Synthesis via Palladium-Catalyzed Intramolecular C-H Amination. Nature Chem. 2016, 8, 1131-1136.
6. Gang He, Bo Wang, William A Nack, and Gong Chen*. Syntheses and Transformations of α-Amino Acids via Palladium-Catalyzed Auxiliary-Directed sp3 C-H Functionalization. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 635-645.
7. Bo Wang, Yunpeng Liu, Rui Jiao, Yiqing Feng, Qiong Li, Chen Chen, Long Liu, Gang He, and Gong Chen*. Total Synthesis of Mannopeptimycins α and β. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 3926-3932,
8. Yaxin Wang, Guo-Xing Li, Guohui Yang, Gang He, and Gong Chen*. A Visible-Light-Promoted Radical Reaction System for Azidation and Halogenation of Tertiary Aliphatic C-H Bonds. Chem. Sci. 2016, 7, 2679-2683.

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从南开大学获悉,该校元素有机化学国家重点实验室陈弓教授课题组,开发了一种环状多肽化合物的化学合成方法,让困扰学界多年的“高难度多肽成环”反应实现高效、可控。作为环肽类分子合成化学领域的一个重要突破,该工作也为多肽类药物的开发提供一种新颖的设计“工具”。

    4月2日,介绍该工作的论文发表于国际知名学术刊物《自然·化学》(NatureChemistry)上。

    这一方法采用了非常规的“碳氢键活化”合成策略,可克服长期困扰“多肽成环”反应的底物依赖性,并高效制备了具有新颖“苯环支撑架”三维结构的环肽化合物分子库。初步的生物研究发现,实验室随机制备的包含40余种结构的“小型分子库”中就存在一类对特定肿瘤细胞具有高活性的先导药物化合物。这种高效的环肽合成方法有助于缩短多肽药物的研发周期。

    既有研究表明,让链状的多肽“成环”可以在结构坚固性,细胞跨膜性,代谢稳定性等多个方面显著提高多肽的成药性。已知的环肽类化合物具有包括抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟、安眠、抑制血小板聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。

然而,如何让这些“大个头”的多肽分子“定形”为理想的三维结构(环肽)并具有良好的药理性质还有着巨大的挑战。

    “链状多肽底物能否成环通常很依赖于其氨基酸的组成和最终成环的大小。很多链状多肽十分‘倔强’,再怎么‘使劲’也无法将其扣成环。要想解决这些问题我们就必须发展非常规的策略。”陈弓说。

    受到环肽天然产物生物合成的启发,陈弓课题组通过金属催化对链状多肽底物上原本非常惰性的烷基碳氢键进行选择性活化,并和带有碘取代的芳香氨基酸侧链进行分子内偶联从而生成各种环状产物。

    “基于碳氢键活化的反应方式是目前有机化学中非常重要和热门的研究方向,其潜力巨大,但目前这类反应在实际合成运用中还有诸多的瓶颈。我们这一工作把钯催化烷基碳氢键的活化反应巧妙地运用在复杂多肽的合成中,能‘驯服’很多难以成环的链状多肽前体,让它们‘乖乖’地关环。”陈弓说。

    陈弓教授课题组及其合作伙伴希望,通过后续对该成环反应和生物活性筛选进行深度挖掘,发现更多具有良好先导药物活性的新型环肽化合物,来应对目前具有挑战性的生物靶点,以推动相关多肽药物研发。

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陈弓、何刚课题组：基于自由基C(sp3)-H键活化的三级碳手性中心差向异构化反应

碳手性中心的差向异构化 (epimerization)是改变有机分子立体化学结构的一种重要手段。通过断裂带有一定酸性的C—H键（如羰基化合物α位C—H）的差向异构化反应已广泛用于有机合成和酶催化生物合成。相比而言，带有非酸性C(sp3)—H三级碳手性中心的差向异构化有着极大的挑战，目前基本上没有实用的方法。
最近，陈弓、何刚团队使用高价碘叠氮试剂（BIN3）和H2O作为添加剂，通过非活化C(sp3)—H可逆的自由基断裂反应，首次实现了温和条件下具有非酸性C(sp3)—H键的三级碳中心异构化反应。该异构化反应高效且高选择性地发生在各种环烷烃的惰性三级C—H键上，为传统方法难以解决的三级碳立体中心的手性反转提供了一种强有力的策略。该三级碳异构化反应不仅可以实现单环，双环以及非环化合物中三级碳异构化反应，还可以应用于含多个三级碳中心的甾类化合物，为甾类化合物非对映异构体的合成提供了快捷有效的方法。机理研究表明，BIN3试剂是个有效的叠氮自由基（N3•）前体。N3• 作为一个独特的H原子穿梭机（H atom shuttle）可选择性攫取底物中三级C(sp3)—H键的氢原子，并以HN3的形式与生成的三级碳自由基中间体反应 (归还氢原子)实现碳手性中心的反转。
         该研究得到了基金委和南开大学的资助。美国匹兹堡大学刘鹏教授为该研究提供理论计算支持。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.  2018, DOI: 10.1021/jacs.8b05753。

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γ-内酰胺广泛存在于药物分子中，尽管已有大量文献报道其合成方法，但是其不对称合成方法仍然稀少，尤其的γ-烷基内酰胺的不对称合成报道更少。2018年，韩国科学技术院（KAIST）Sukbok Chang课题组利用Ir(III)催化、二噁唑酮为氮宾前体，通过分子内C−H插入方法实现了γ-内酰胺的高效合成。其成功的关键在于利用了含有8-氨基喹啉（AQ）为骨架的Ir(III)催化剂（Science, 2018, 359, 1016，点击阅读详细）。在该文章正在投稿中，Chang教授课题组和香港理工大学余永耀教授课题组分别使用Noyori类型双胺配体开发了相应的Ir(III)（Nature Catal., 2019, 2, 219）及Ru(II)（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 3849）手性催化剂，并将其应用于γ-内酰胺的不对称合成中。机理研究表明，其不对称选择性主要源于底物羰基与配体中氨基之间的氢键作用。尽管这两例报道中苄位C−H键均可以取得优秀的选择性，但对于非活化的亚甲基C−H键仍然不够理想。

南开大学的陈弓、何刚研究团队与韩国KAIST的Sukbok Chang教授合作，基于陈弓团队长期以来在双齿导向基团辅助的氨基酸类底物的C-H官能团化得研究成果（Acc. Chem. Res., 2016, 49, 635-645），发展了一类基于氨基酸骨架的新型手性配体，并制备了相应的Ir(III)手性催化剂，该类催化剂可以用于分子内不对称C−H插入反应中，实现γ-内酰胺的高对映选择性合成，对于γ-烷基类非活化C−H键，对映选择性最高可达99.6% ee。其成功的关键在于发展了一类含有8-氨基喹啉（AQ）的氨基酸类配体，机理研究表明，催化剂与底物存在多种非共价相互作用，从而高效得到目标产物。该催化体系为合成γ-烷基内酰胺提供了一般方法。

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糖苷化是自然界修饰生物活性分子的重要手段，许多具有重要生理活性的天然产物都带有糖基化修饰。除了常见的氧-糖苷和氮-糖苷以外，碳-糖苷结构在具有生物活性的天然产物中也广泛存在。由于碳-糖苷结构比氧-糖苷和氮-糖苷具有更高的稳定性，在体内不易被水解酶降解，因此碳苷化改造成为糖缀合物结构优化的有效策略。例如近年来上市的口服降糖药达格列净（Dapagliflozin）和索格列净（Sotagliflozin）就是由氧-糖苷类先导化合物根皮苷（Phlorizin）逐步演化而来。根据碳骨架在糖单元上连接的位点不同，碳-糖苷可分为经典的碳-糖苷（碳骨架与糖单元C1位相连，如达格列净）和非经典碳-糖苷（碳骨架与呋喃糖C4位或吡喃糖C5位相连，如索格列净，图1）。相比于经典碳-糖苷丰富的合成方法，适用于非经典碳-糖苷合成的方法研究较为稀少。

图1. 经典芳基碳-糖苷与非经典芳基碳-糖苷的结构

     近日，南开大学陈弓教授团队利用4位非经典糖基取代的二氢吡啶（4-Nc-glycosyl-DHP）作为自由基前体，通过Minisci类型的烷基化反应策略，发展了非经典杂芳基碳-糖苷的高效合成方法。该反应采用过二硫酸铵做氧化剂，乙腈/水（9:1）为溶剂，反应条件温和，底物适用范围广，多种官能团均能完美兼容。当与半乳糖衍生的二氢吡啶（4-(C5-Nc-galactosyl)-DHP 1）反应时，缺电子杂环在光敏剂（Ru(bpy)3Cl2）催化和23瓦荧光灯照射条件下（conditions A）能以优秀的产率得到糖基化修饰的产物（化合物2-5）；不含吸电子取代基的杂环在无光敏剂条件下，直接以90瓦蓝光LED灯照射就能以中等以上的收率得到目标产物（conditions B，化合物6-9）。该反应还适用于含有杂环骨架药物分子的直接糖苷化修饰，例如苯氧喹啉 (quinoxyfen) 和苯甲酰基保护的法舒地尔（fasudil）均能以良好的产率得到糖基化修饰的产物。值得注意的是，该反应具有优异的立体选择性，产物的绝对构型通过单晶结构得以验证。
       除了吡喃半乳糖以外，该方法同样适用于呋喃糖底物与氮杂环化合物的反应，为碳-核苷类分子的多样化合成提供了新的策略。核苷衍生物12的一对非对映异构体在标准条件下与四氯喹啉反应能以相似的立体选择性得到目标产物13和14。含有不同保护基团的4-木糖-二氢吡啶均能以中等及以上的收率和立体选择性合成糖苷化产物，产物20的立体构型同样经过单晶衍射得以验证。
        最后，作者对反应的机理进行了推测，认为该反应经历了经典的Minisci反应历程，即糖基自由基物种G（II）在酸性条件下对质子化的氮杂环进行加成生成中间体III，然后在氧化条件下芳构化生成最终产物IV。在标准反应条件下，关键糖基自由基物种G（II）可能由多种途径产生：在无光敏剂和避光条件下，过二硫酸铵可氧化DHP，引发C4位碳-碳键断裂生成糖基自由基G（途径a）；在强光照射下，DHP可被激发至激发态，从而引发C4位碳-碳键断裂生成糖基自由基G（途径b）；在光敏剂存在下，激发态的钌光敏剂被二硫酸铵氧化至+3价，之后氧化DHP生成糖基自由基G（途径c）。
       相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。详细内容见：Qingbing Wang, Juan Duan, Pingping Tang, Gong Chen* & Gang He*. Synthesis of Non-classical Heteroaryl C-Glycosides via Minisci-type Alkylation of N-Heteroarenes with 4-Glycosyl-dihydropyridines. Sci. China Chem. 2020, doi: 10.1007/s11426-020-9813-5.