吴水林教授课题组：中药材料学策略治疗H1N1~MRSA混合感染肺炎成果

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临床上，由于病原体与宿主之间复杂的相互作用，病毒-细菌混合肺炎会导致非常高的死亡率，对全世界人类健康造成了严重威胁。在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)全球大流行期间，几乎所有严重的COVID-19患者都因继发性细菌感染而接受抗生素治疗，许多患者死于细菌继发感染而非病毒本身，包括多重耐药细菌感染。类似地，1918年流感病毒（H1N1）大流行期间，全球几千万死亡病例大部分是由细菌并发感染引起的。病毒-细菌混合性肺炎的高死亡率主要源于三个主要因素：1）病毒可以抑制对继发性细菌感染的免疫反应。2）目前使用的几乎所有安全剂量的抗生素都对多重耐药细菌无效。3）长期的过度炎症和过度活化的细胞因子会破坏宿主免疫系统。因此，迫切需要一种安全有效的治疗策略，在根除病毒和细菌病原体的同时，不会导致过度炎症引起的组织损伤，以达到治疗病毒-细菌混合肺炎的目的。
       筛选源自生物安全的天然材料的新型抗病毒和抗菌剂是扩大这种策略可能性的关键方法。中国自古就用中草药治疗各种疾病。然而，中草药及其提取物在临床实践中的有限成功凸显了研究其化学信息学和生物信息学的内在困难。具体而言，由复杂化学成分组成的中草药及其提取物的药理数据和药物靶点不明确。此外，它们的治疗效率和生物安全性仍有待进一步提高。

       近期，Cell出版社旗下顶尖期刊Matter近期发表了天津大学材料科学与工程学院吴水林教授课题组及其合作团队的一项最新研究成果“Material-herbology: An effective and safe strategyto eradicate lethal viral-bacterial pneumonia”，该团队首次提出了中药材料学的概念，通过材料学方法将中草药处理成一种纳米生物功能材料，以增强其治疗效果。基于这一概念，在这项工作中，以中国茶为原料，该团队提取了由多种儿茶素组成的天然茶纳米点（TNDs，平均尺寸约为3 nm）。然后，作者探讨了TNDs针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌机制（跨膜相互作用和氨基酸的特定靶标）和针对H1N1流感病毒的抗病毒机制（抑制神经氨酸酶的活性位点）。该TNDs材料在小猪中具有优异的生物安全性。另外，在致死性H1N1-MRSA混合肺炎的小鼠模型治疗中，TNDs与木犀草素结合后，采用雾化吸入治疗比临床报道的疗法表现出更大的优势，这是由于H1N1和MRSA的快速清除以及抗氧化相关的抗炎作用。
       首先，TNDs针对MRSA的抗菌表型和机制被研究。随着时间的推移，TNDs会大量聚集在MRSA细菌表面，诱导MRSA膜逐渐渗透，破坏了整个膜结构从而杀灭细菌。TNDs与磷脂双分子层之间的存在一定吸引作用，这种相互作用（氢键和疏水相互作用）确证了TNDs跨膜分子动力学模拟的顺利完成。
       然后，TNDs对H1N1病毒的抗病毒机制被研究。TNDs杀灭病毒时会吸附聚集在H1N1病毒表面。神经氨酸酶的活性位点处周围的九个关键残基充当氢键供体，能与TNDs之间形成大量的氢键相互作用。TNDs和H1N1病毒神经氨酸酶活性位点之间的密集氢键网络能够有效抑制H1N1病毒活性。
        最后，通过药物配伍筛选，TNDs和木犀草素具有最佳抗病毒和抗菌协同效果。在致死性H1N1-MRSA混合肺炎的小鼠模型治疗中，TNDs与木犀草素结合后，采用雾化吸入治疗比临床报道的疗法表现出更大的优势，这是由于H1N1和MRSA的快速清除以及抗氧化相关的抗炎作用。
总之，这项工作描述了一种通过将TNDs与木犀草素结合来治疗致死性H1N1-MRSA混合肺炎的中药材料学策略。TNDs对MRSA的抗菌机制包括物理跨膜相互作用和抑制细菌氨基酸代谢，而针对H1N1的抗病毒机制是阻断了病毒的神经氨酸酶活性位点。体内结果表明TNDs 在小猪中具有良好的生物安全性。在致死性H1N1-MRSA混合肺炎的小鼠模型治疗中，TNDs与木犀草素结合后，采用雾化吸入治疗比临床报道的疗法表现出更大的优势，这是由于H1N1和MRSA的快速清除以及抗氧化相关的抗炎作用。因此，该中药材料学策略可能为目前致死性细菌-病毒混合性肺炎的临床治疗带来安全有效的替代方案。
        吴水林教授课题小组专注于智能响应材料以及中药材料学方法治疗各类感染性疾病，只2017年以来，该团队已经在Nature Communications, Science Advances, Advanced Materials, Journal of the American Chemical Society等知名期刊发表论文30多篇。
        原文链接：https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(21)00348-9


        文章来源：天津大学
        吴水林，教授，天津大学材料科学与工程学院教授，博士生导师，国家优秀青年基金获得者，2007年毕业于香港城市大学，获工学博士学位。吴水林主要从事医用金属材料及其表面功能化改性研究，在多孔镍钛合金、纳米仿生支架材料以及人工骨组织工程，界面生物学等领域开展了多项研究，近年来专注钛金属植入体表面的功能化改性以及抗菌材料的研究工作。已经在Advanced Materials、Adv. Funct. Mater.、Prog. Mater. Sci.、Mater. Sci. Eng. R、ACS Nano、ACS Central Science、Biomaterials等国际权威期刊上发表论文130多篇，SCI引用超过3000次，H因子33，ESI高被引论文3篇，授权中国发明专利5项。主持973预研项目以及国家重点研发计划项目课题、湖北省杰出青年基金项目等。