中南大学段燕文教授团队在抗癌天然产物生物合成机制和调控上取得新成果

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5月29日，中南大学湘雅国际转化医学联合研究院段燕文团队在国际有机化学顶级期刊《Organic Letters》上在线发表了最新研究成果“Activation and Characterization of Bohemamine Biosynthetic Gene Cluster fromStreptomycessp. CB02009”（doi 10.1021/acs.orglett.0c01224）。
       Bohemamines (BHMs)是一类具有吡咯双烷类核心骨架结构和两个独特甲基的生物碱，表现出良好的抗肿瘤细胞活性及抑制细胞间黏附作用。段燕文教授团队通过熟练的核糖体工程技术首次发现并表征了BHMs的生物合成机制，其中非核糖体肽合成酶BhmJ和Baeyer-Villiger单加氧化酶BhmK负责催化形成吡咯双烷类核心骨架，甲基转移酶BhmG进一步催化在C-7位的甲基化而C-9位的甲基化则来源于非核糖体肽合成酶BhmJ中腺苷化结构域特异性识别(2S,5S)-5-甲基-脯氨酸。该研究首次报道了自然界中(2S,5S)-5-甲基-脯氨酸的螯合并填补了BHMs生物合成研究的空白。该论文的第一作者是我校2016级博士研究生刘玲，通讯作者是段燕文教授和黄勇研究员。

       5月19日，段燕文教授团队在国际合成生物学权威期刊，美国化学学会旗下《ACS Synthetic Biology》以论著形式在线发表了题为“Construction of inducible genetic switch for the global regulator WblA to sustain both overproduction of tiancimycins and on-demand sporulation in Streptomyces sp. CB03234”（doi.org/10.1021/acssynbio.0c00114）的最新研究成果。
      链霉菌是生产各种活性天然产物，尤其是药用抗生素的重要工业微生物。链霉菌复杂的生命周期与其次生代谢密切相关，这两个重要的过程都受到不同调控因子的级联调控。天赐米星（Tiancimycin, TNM）是段燕文团队通过独创新颖的基因探矿技术发现的一系列新型十元环烯二炔类天然产物，作为抗体偶联抗癌药物的核弹头分子，显示巨大的ADC抗肿瘤药物开发前景。段燕文团队首先证明了WblA是影响天赐米星生物合成和链霉菌孢子形态发育的一个关键全局调控因子。wblA的缺失可以显著提高天赐米星的产量，但也会严重影响孢子的生成。该团队通过合成生物学技术构建了基于腈水解酶诱导表达系统的WblA可调控基因开关，在保持了天赐米星高产的同时，通过在固体培养基中加入诱导剂可以恢复孢子的正常发育，为天赐米星人工高效合成细胞工厂的构建实现了又一重大突破。由于WblA在链霉菌中广泛存在，该合成生物学策略将极大地促进其它重要抗生素的产量提高和新天然产物发现。该论文的第一作者是我校2017级硕士研究生张帆，通讯作者是段燕文教授和朱湘成研究员。
       该团队的研究获得了国家111计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目和中南大学研究生自主探索创新项目的支持。
       文章来源：中南大学
       段燕文, 国家特聘专家、中南大学湘雅国际转化医学联合研究院院长、博导,湘雅医院教授，湘雅协和转化医学协同创新中心主任，新药生物合成国家地方联合工程研究中心主任，中药复方新药开发国家工程研究中心副主任，哈药慈航制药股份有限公司董事长，我国合成生物学与转化医学的主要开拓者和领军者。 近年主持完成国家重大新药创制“组合生物合成与天然产物企业创新药物孵化基地建设”、863重大项目“若干微生物源药物人工合成体系”、国家发改委产业化示范工程项目“年产2000万支抗癌新药智能制造一体化系统”等中美两国研究30余项，获发明专利授权8项，新药证书4项，新药临床批文2项，在研1.1类抗癌靶向新药10项，国家重点新产品证书4项，在JACS等国际权威SCI杂志上发表论文50余篇，获国际发明奖和国家部省级科技进步奖5项。