袁直课题组：双配体可逆互屏蔽载药胶束增强药物在肿瘤部位的富集

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靶向纳米药物已经成为治疗癌症的一种有效手段。可逆地实现靶向配体在血液循环中的屏蔽和肿瘤部位的去屏蔽，可以解决靶向纳米药物长效血液循环与高效肿瘤靶向的矛盾,有效提高药物在肿瘤部位的富集量。但是已有的可逆屏蔽方式存在响应速度慢、变化区间宽、浓度依赖等问题。近来，南开大学袁直教授课题组提出了一种快速响应的、不依赖浓度的新型可逆屏蔽策略——双配体可逆互屏蔽策略。利用苯硼酸配体和半乳糖两种配体之间pH响应的可逆结合与解离，制备了双配体修饰的混合胶束PBA/Gal，在pH 7.4的生理条件下，两者结合较为紧密，实现两者之间的相互屏蔽；在pH 6.8的肿瘤微酸性环境下，两者之间的结合减弱，并且苯硼酸配体倾向于与肿瘤细胞表面的靶向分子唾液酸残基结合，有利于其与半乳糖配体进一步解离，两种配体恢复各自的靶向能力（图1）。两种小分子的结合与解离响应比较迅速，可以实现快速响应的不依赖浓度的可逆屏蔽。胶束的疏水内核还能包载疏水药物，如光敏剂酞菁锌，用来提高光动力治疗的效果。动物实验结果表明，与非可逆屏蔽胶束相比，双配体可逆互屏蔽载药胶束能够有效地延长血液循环时间，降低网状内皮系统的捕获，提高在肿瘤部位的富集量，增强抑瘤效果，是一种新颖有效的可逆屏蔽策略，有望给可逆屏蔽诊疗体系的构建提供新的思路。该成果已经发表在Nano Letters上（DOI:10.1021/acs.nanolett.8b04645）。

图1. pH响应的双配体可逆互屏蔽胶束PBA/Gal的示意图

近年来，袁直课题组在肿瘤靶向治疗领域，围绕配体可逆屏蔽-去屏蔽和配体多价化，设计了一系列智能靶向药物传递系统，在体内外展开了系统的研究，结果均表明可逆屏蔽配体策略可有效提高纳米粒子的血液循环稳定性和治疗效果。相关研究成果发表在Nano Letters,ACS Applied Materials & Interfaces, Journal of Controlled Release, Nano Research, Nanoscale,Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Acta Biomaterialia等期刊上。


袁直，女，1961年出生，南开大学教授。教育部跨世纪优秀人才，天津市“131工程”第一层次人才，南开大学化学系攻读学士、硕士、博士学位，导师是何炳林教授. 现任南开大学高分子化学研究所教授、博士生导师，中国生物材料学会理事，南开大学学位评定委员会高分子分委会主席. 研究方向为智能靶向药物递送系统，吸附分离功能材料以及基于多重弱相互作用的分子识别研究. 先后主持十余项国家自然科学基金(含两项重点基金)，首批973课题，及10余项省部级项目. 在Biomaterials, Acta Biomaterialia, Biomacromolecules等国际权威刊物发表论文150余篇，获中国发明专利14项，美国发明专利2项. 获国家科技进步二等奖，天津市科技进步二等奖、教育部科技进步三等奖、杜邦科技创新奖、天津市青年科技奖、中国化学会青年化学奖、天津青年科技奖等以及全国先进女职工称号;


纳米靶向药物是以纳米颗粒作为药物的载体，主要通过改变药物在体内的分布和药物动力学特性，确保药物对肿瘤等病变部位的靶向性。
载药纳米颗粒在靶向药物运输中的作用的发展经历了以下几个阶段：
1普通纳米载药，它是通过药剂学的方法将一些药物与纳米载体高度结合，使原本因理化性质不稳定而易被降解破坏或因不良反应较大而影响其使用的药物经特殊的方法高度分散于药物载体中，解决了这些药物不能口服或副作用大的问题。
2靶向定位纳米载药，是依据临床需要选用对机体各种组织或病变部位亲和力不同的载体制作载药微粒，或将单克隆抗体或配体与载体结合，使药物能输送到治疗期望达到的特定部位。

3磁性纳米靶向载药，随着人们对治疗效果要求的日趋提高，靶向定位也因受基质选择性的限制而并非那么尽如人意，由此人们开始关注可以通过外加磁场精确定位的磁性纳米靶向药物的研究，并取得了一定的研究成果。