超小氧化铈纳米颗粒清除自由基/修复血脑屏障协同高效治疗脑卒中

doudoudou

脑卒中又称“中风”、“脑血管意外”，是一种急性脑血管疾病，具有极高的发病率、死亡率和致残率，是当今危害人类生命健康的主要疾病之一。脑卒中包括缺血性和出血性卒中，缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60%～70%。氧自由基及其衍生物过量引起的神经元应激受损是缺血性脑卒中的核心病理环节，因此清除活性氧自由基是治疗缺血性脑卒中的关键。然而，由于血脑屏障的阻碍作用，临床医学上神经保护剂清除自由基的疗效并不显著。神经保护剂仅可通过血脑屏障破损区域进入脑组织，药物扩散速度慢且脑部摄取量低；血脑屏障是保护脑组织免受代谢物干扰、维护中枢神经系统稳态的天然屏障。缺血性卒中患者的血脑屏障严重受损，易引起脑实质内血肿。因此，开发一种能快速、高效富集于脑组织，同时缓解血脑屏障受损的新型神经保护剂具有重要的临床意义。

近日，中国科学院上海硅酸盐研究所的施剑林研究员带领的研究团队设计制备了一种基于超小氧化铈纳米颗粒的抗氧化材料体系，在清除自由基的同时修复破损的血脑屏障，提高脑卒中的治疗效果（图1）。相关成果发表在ACS Nano 杂志上，论文的第一作者为上海硅酸盐研究所的博士研究生鲍群群。

图1.（a）氧化铈形成的Ce4+/Ce3+电子对可逆转换机制；（b）靶向载药纳米氧化铈体系主要功能的介绍；（c）氧化铈的表面改性和药物负载；（d）ANG和LRP受体特异性结合引发介导内吞作用。

这类新型的纳米神经保护剂具有以下优势：

（1）超小氧化铈纳米颗粒（3-5 nm）比表面积大，颗粒表面暴露更多的Ce3+/Ce4+电子对活性位点，具有很强的抗氧化能力。氧化铈晶格结构具有记忆功能，电子构型变化后倾向于恢复到原始状态，具有优异的再生性，可实现长时间持续高效清除自由基；

（2）氧化铈表面嫁接聚乙二醇PEG，改善生物的相容性，减慢肾脏和肝脏对纳米颗粒的清除速率，延长纳米颗粒在体内的血液循环时间；

（3）氧化铈纳米颗粒表面嫁接靶向配体ANG (Angiopep-2)多肽，提高纳米颗粒的靶向效率；ANG可与组成血脑屏障的脑微血管内皮细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白特异性结合，ANG修饰的氧化铈纳米颗粒通过介导内吞的方式跨过血脑屏障到达脑梗塞位点；

（4）材料表面嫁接的ANG/PEG有机分子层中负载的自由基清除药物依达拉奉进一步提高自由基的清除效率。

实验结果证明，负载了依达拉奉的纳米氧化铈能更高效地俘获自由基。在尾静脉的注射条件下，对比非靶向的P-CeO2体系，连接了ANG靶向多肽的E-A/P-CeO2材料体系可快速地跨越血脑屏障并在脑部富集，增强对脑组织的抗氧化保护作用，脑组织受损体积显著减小。另外，E-A/P-CeO2材料体系在跨越血脑屏障的同时，缓解血脑屏障受损，维持中枢神经稳态。最后，材料以尿液和粪便的形式排出体外(图2e)，不会引起心、肝、脾、肺、肾等主要器官组织发生畸变，各项血液指标也均在正常范围内，证明了超小靶向载药纳米氧化铈材料体系(E-A/P-CeO2)良好的生物安全性，具有重要的临床应用前景。

该论文作者为：Qunqun Bao, Ping Hu, Yingying Xu, Tiansheng Cheng, Chenyang Wei, Limin Pan and Jianlin Shi

Simultaneous Blood–Brain Barrier Crossing and Protection for Stroke Treatment Based on Edaravone-Loaded Ceria Nanoparticles

ACS Nano, 2018, 12, 6794, DOI: 10.1021/acsnano.8b01994