北京大学化学与分子工程学院有机化学研究所杨震

yiwang

　杨震，男，北京大学长江特聘教授兼北京大学深圳研究生院化学生物学和生物技术学院院长。1989－1992，在黄乃正院士的指导下，主要从事中草药丹参的化学成分分离，结构鉴定和有效成分的合成研究。利用腺苷A1 受体活性追踪的生物学方法，从丹参水溶液中分离得到了一类全新的腺苷A1 受体阻断剂。
1992-1995 年，师 从 K. C. Nicolaou 教 授 ， 在 Scripps 参 加 了 天 然 产 物 分 子 紫 杉 醇 Taxol,Zaragozic Acid 和Epothilone A 的全合成。　　　　1995-1998 年在Scripps 研究所任助理教授，在此期间完成了Brevetoxin A 的全合成工作。1998 年在哈佛药学院化学与细胞生物学研究所任研究员，主要从事化学生物学研究。在此期间，率先开展了一种全新的组合化学合成模式来探索和加速天然产物类似物的合成工作，为新药研究提供了一种有效的合成途径。2001-至今在北京大学工作，主要从事复杂天然产物的全合成，有机金属催化反应和抗病毒和抗肿瘤药物研究。
邮箱:zyang@pku.edu.cn


SELECTIVE PUBLICATIONS
1. Total Syntheses of Drimane-Type Sesquiterpenoids Enabled by a Gold-Catalyzed
    Tandem Reaction
    H. Shi, L. C. Fang, C. H. Tan, L. L. Shi, W. B. Zhang, C. C. Li, T. P. Luo, Yang, Z.
    J. Am. Chem. Soc. 2011, 132, ASAP.
2. Diastereoselective Total Synthesis of (±)-Schindilactone A
    Q. Xiao, W. W. Ren, Z. X. Chen, T. W. Sun, Y. Li, Q. D. Ye, J. X. Gong, F. K. Meng, L.
    You, Y. F. Liu, M. Z. Zhao, L. M. Xu, Z. H. Shan, Y. Shi, Y. F. Tang, J. H. Chen, Yang, Z.
    Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7373.
3. Formal Synthesis of Cortistatins
    L. C. Fang, Y. Chen, J. Huang, L. Z. Liu, J. M. Quan, C. C. Li, Yang, Z.  
    J. Org. Chem. 2011, 76, 2479.
4. A Concise Approach for the Total Synthesis of Pseudolaric Acid A
    T. Xu, C. C. Li, Yang, Z.
    Org. Lett. 2011, 13, 2630.
5. Asymmetric Total Synthesis and Structural Elucidation of NFAT-68
    L. Wang, Y. M. Xi, S. L. Yang, R. Zhu, Y. F. Liang, J. H. Chen, Yang, Z.
    Org. Lett. 2011, 13, 74.
6. Total Synthesis of Maoecrystal V
    Gong, J.; Lin, G.; Sun, W.; Li, C.-C.; Yang, Z.
    J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 16745.
7. Asymmetric Total Synthesis of Caribenol A
    Liu, L.; Han, J.; Yue, G.; Li, C.-C.; Yang, Z.
    J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 13608.
8. A model study for the concise construction of the oxapentacyclic core of  cortistatins
    through intramolecular Diels-Alder and oxidative dearomatization-cyclization reaction
    Liu, L. Z.; Gao, Y. X.; Che, C.; Wu, N.; Wang, D. Z.; Li, C. C.;Yang, Z.
    Chemical Communications 2009, 662-664.
9. Total synthesis of crisamicin A
    Li, Z. T.; Gao, Y. X.; Tang, Y. F.; Dai, M. J.; Wang, G. X.; Wang, Z. G.; Yang, Z.
    Org. Lett. 2008, 10, 3017-3020.
10. Diversity-Oriented Synthesis of Fused Pyran gamma-Lactones via an  Efficient Pd-
      Thiourea-Catalyzed Alkoxycarbonylative Annulation
      Li, Z. T.; Gao, Y. X.; Jiao, Z. D.; Wu, N.; Wang, D. Z.; Yang, Z.
      Org. Lett. 2008, 10, 5163-5166.
11. A One-Pot Synthesis of Quinoline-based Tetracycles by a Tandem Three-Component
      Reaction
      Che, C.; Xiang, J.; Wang, G. X.; Quan, J.-M.; Yang, Z.
      J. Comb. Chem. 2007, 9, 982.
12. Development of a Concise and Diversity-Oriented Approach for the Synthesis of
      Plecomacrolides via the Diene-Ene RCM
      Lu, K.; Huang, M.; Xiang, Z.; Liu, Y.; Chen, J.; Yang, Z.
      Org. Lett. 2006, 8, 1193.
13. Synthetic Study of 1,3-Butadiene-Based IMDA Approach to Construct a [5-7-6]
      Tricyclic Core and Its Application to the Total Synthesis of C8-epi-Guanacastepene O
      Li, C. ; Wang, C. ; Liang, B. ; Zhang, X. ; Deng, L. ; Liang, S. ; Chen, J. ; Wu, Y. ;
      Yang, Z.
      J. Org. Chem. 2006, 71, 6892.
14. Thioureas as Ligands in the Pd-Catalyzed Intramolecular Pauson-Khand Reaction
      Tang, Y.; Deng, L.; Zhang, Y.; Dong, G.; Chen, J.; Yang, Z.  
      Org. Lett. 2005, 7, 1657.
15. A Highly Efficient Synthesis of the FGH Ring of Micrandilactone A. Application of
      Thioureas as Ligands in the Co-catalyzed Pauson-Khand Reaction and Pd-Catalyzed
      Carbonylative Annulation
      Tang, Y.; Zhang, Y.; Dai, M.; Luo, T.; Deng, L.; Chen, J.; Yang, Z.
      Org. Lett. 2005, 7, 885-888.
16. Total synthesis of Brevetoxin A
      Nicolaou, K. C.; Yang, Z.; Shi, G.-Q.; Gunzner, J. L.; Agrios, K. A.; Garttner, P.  
      Nature 1998, 392, 264-269.
17. Total synthesis of Taxol
      Nicolaou, K.C.; Yang, Z.; Liu, J.-J.; Ueno, H.; Nantermet, P.G.; Guy, R.K.; Claiborne,
      C.F.; Renaud, J.; Couladouros, E.A.;   Paulvannan,K.; Sorensen, E.J.
      Nature, 1994, 367, 630-634.

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近日，北京大学杨震教授与陈家华课题组联合在Organic Letters报道了insulicolide A和其他三个家族成员2，3和4的首次不对称和多样性全合成（Doi: 10.1021/acs.orglett.8b01733）。

Insulicolide A（1）是一种稀有的硝基苯甲酰基取代的倍半萜类化合物（2-6, Figure 1），于1997年从海洋真菌Aspergillus insulicola中分离得到（J. Nat. Prod. 1997, 60, 811.），其结构通过X射线晶体学分析确证，该化合物具有独特的drimane型骨架，并且含有五个连续的立体中心，其中两个是四级碳（C-4和C-10）。Insulicolide A（1）对10种人癌细胞系（H1975，U937，K562，BGC-823，Molt-4，MCF-7，A549，Hela，HL60和Huh-7）均具有显著的细胞毒性，IC50值：2.11~6.35 μM。

在温和碱性条件下，利用K2CO3/MeOH可将1转化成内酯7，表明1在C-7位易于进行亲核加成导致在C-9处羟基消除得到甲醚7，这可能是通过Michael加成和烯醇化脱水产生的。

Drimane型倍半萜是一类具有多种生物活性的天然产物。传统的合成方法主要采用串联多烯环化反应和分子内Diels-Alder反应构建三环母核结构。虽然insulicolide A具有显著的细胞毒性和独特的作用模式，但至今未见其全合成报道。近日，北京大学杨震教授与陈家华课题组联合在Organic Letters报道了insulicolide A和其他三个家族成员2，3和4的首次不对称和多样性全合成。

从生物合成上来看，drimane骨架可以由法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate ，FPP，8）通过阳离子引发的串联多烯环化经中间体IV来构建。

在2015年，作者曾开发出一种简洁的不对称合成方法，将松香烷(+)-carnosic acid（9）中富电子的酚进行臭氧分解得到中间10，再经四步反应合成 (-)-antrocin（11）（Scheme 3）。作者拟以串联多烯环化和苯酚臭氧分解作为关键步骤，进行insulicolide A的不对称全合成，并希望开发的方法可以适用于其他家族成员的全合成。

逆合成分析（Scheme 4）：

Insulicolide A（1）可由二醇12经C-6羟基的苯甲酰化和脱TBS来合成，而12可以由内酯13通过其双键与H2O2/NaOH的环氧化以及碱介导的环氧开环，或者双键的双羟化以及新生成的C-8羟基脱水来构建。内酯13可通过苯酚14在C-11/C-11'和C-12/C-12'处进行C-C键的区域选择性氧化裂解产生，苯酚14则可以通过铱催化的对映选择性多烯环化串联反应从外消旋的烯丙基醇15合成，而15可以通过乙烯基碘17与取代苯乙烯16进行Suzuki偶联获得。

多烯15的合成以及多烯环化：

首先，利用苯乙烯16与9-BBN反应得到硼酸酯中间体，然后在Pd催化下与乙烯基碘17进行Suzuki偶联得到18，进一步处理脱去TBS得到多烯15。随后，利用Carreira等人报道的反应条件探索了Lewis酸作用下铱催化的对映选择性多烯环化，并发现在20 mol％Zn(OTf)2存在情况下，环化收率可以达到73％（99.6％ee）。

苯酚14的合成：

化合物19经化学选择性臭氧分解得到的臭氧化物用Ph3P还原得到醛20，通过用t-BuOK/t-BuOH处理醛20来引入C-4季碳手性中心，并且将得到的烯醇化物与MeI反应，然后经LiAlH4还原和Ac2O乙酰化得到乙酸酯21。随后，经CrO3氧化、BBr3脱甲基得到酮22，然后用LiAlH4在THF中回流下处理22酮基经串联还原得到23。最后，通过硼氢化氧化实现区域和非对映选择性引入C-6羟基得到苯酚14（78％）。

在得到苯酚14后，作者尝试将苯酚14通过臭氧裂解构建内酯24：当苯酚14在-78 ℃、CH2Cl2/MeOH (2:1)条件下进行臭氧分解时，其通过两种臭氧化物进行双重臭氧分解以产生氧鎓离子14'，然后经NaBH4还原，以一锅法操作得到产物24（73％）。

在得到内酯24后，作者将目标转向天然产物的全合成，首先需要分别在C-6和C-9立体选择性引入两个羟基。将24中的伯醇用TBS选择性保护，仲醇用DMP氧化成相应的酮13。作者首先尝试了通过双羟化-脱水反应在25中引入C-9羟基，但13未发生双羟化。随后，作者探索了基于硒氧化物的[2,3]-σ迁移重排来合成25，即酮13经KHMDS处理后与PhSeBr反应得到的硒代苯基酮和H2O2反应生成硒氧化物，再进行[2,3]-σ迁移重排得到25。经DIBAL-H还原将酮和内酯部分还原为相应的醇和半缩醛，然后进行Fetizon氧化得到12（主要异构体）及其非对映异构体的混合物，不经分离直接进行苯甲酰化得到26（53％）及其非对映异构体（13％）。将26脱去TBS便得到insulicolide A（1）；将1乙酰化得到14-O-acetylinsulicolide A（2）；将底物12（作为一对C-6非对映异构体）脱TBS产生的三醇与4-NO2-PhCOCl反应以25％的收率得到6β，9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide（3）；在PDC的存在下，底物26发生1, 3-羟基迁移，所得产物脱TBS后以89％的收率得到7α, 14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin（4）。

小结：北京大学杨震教授与陈家华课题组以简洁、高效的路线完成了倍半萜类海洋天然产物insulicolide A（1）, 14-O-acetylinsulicolide A（2）, 6β,9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide（3）和7a,14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin（4）的首次不对称和多样式全合成。其关键合成步骤包括：(1)通过铱催化的对映多烯环化构建C-4和C-10位两个季碳手性中心；(2)利用苯酚环的串联臭氧分解构建目标分子的内酯片段。

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2018自然科学基金面上项目-Haperforin G的不对称全合成
批准号        21871012        学科分类        ( B010306 )
负责人        杨震        职称                单位名称        北京大学
资助金额        66万元        项目类别        面上项目        起止年月        2019年01月01日 至 2022年12月31日

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4月5日下午，应我院邀请，国家杰出青年基金获得者、教育部长江学者、特聘教授、博士生导师、北京大学化学与分子工程学院杨震教授在河南师范大学化学北楼N102报告厅作了题为“立足具有重要生物功能的天然产物探索高效合成的新方法和新策略”的学术报告。报告会由化学化工学院院长江智勇主持，学院有关学科带头人、青年骨干教师、研究生聆听了本次报告。


杨震从化学和化学家的责任谈起，讲述了合成化学需要思考的科学问题，进一步讲解天然产物在治疗人类疾病的重要作用。随后，重点介绍了五味子中分离得到的降三萜类化合物的全合成、牛樟芝中分离得到的有效成分的全合成工作重要研究进展。


报告会结束后，杨震和与会师生就有关问题进入了深入交流。


专家简介：杨震，男，博士，北京大学教授。1982和1986年在沈阳药学院制药系化学制药专业获得学士与硕士学位。1989-1992年，在香港中文大学黄乃正院士的指导下获得博士学位。 1992-1995年在美国Scripps研究所K. C. Nicolaou教授实验室从事博士后研究，并于1995-1998年在该研究所任助理教授。1998-2001年在哈佛医学院化学与细胞生物学研究所任研究员。2001-至今在北京大学任教，致力于具有重要生物活性的复杂天然产物全合成。