Science：“羰基催化”，开辟有机小分子催化全新领域

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烯胺催化，即以胺作为催化剂实现羰基化合物（醛、酮）的α位官能化，在烯胺催化模式下，羰基化合物1首先与胺2脱水缩合形成亚胺中间体3，随后亚胺中间体3异构生成烯胺4，亲核性烯胺4可与各种亲电试剂（E+）发生加成反应生成亚胺产物5，最后5水解消除胺得到α位取代的羰基产物6。而羰基催化恰恰与烯胺催化相反，是以羰基化合物（醛、酮）作为催化剂实现胺类（伯胺）化合物的α位官能化。在羰基催化的模式中，中间体亚胺3在碱的作用下消除H离子形成α-氨基碳负离子7，7与亲电试剂（E+）发生反应，随后水解脱羰得到α位官能化的伯胺产物9。早在1954年，Stork便利用烯胺活化模式实现了酮α位的酰基化、烷基化反应，经过半个多世纪的发展，烯胺催化，特别是不对称烯胺催化已经成为有机小分子催化领域最经典、最重要的反应之一，在有机合成中具有广泛的应用。相比之下，羰基催化却并未像烯胺催化一样受到化学家的重视和青睐，在有机小分子催化中的性能和潜力远远没有得到发挥。迄今为止，有机小分子催化领域还没有发现真正高效的不对称羰基催化体系。

近日，上海师范大学资源化学教育部重点实验室的赵宝国教授领导的“全华班”研究团队在Science 杂志上发表文章，首次提出了“羰基催化”的概念，并首次实现了羰基催化模式下的不对称仿生Mannich反应。受生物体内苏氨酸醛缩酶（threonine aldolase）催化甘氨酸与醛的aldol反应启发，他们以手性N-甲基吡啶醛作为羰基催化剂，通过甘氨酸酯与亚胺的Mannich反应高活性、高选择性（17/1 - >20/1 dr, 94-99% ee）地实现了伯胺（甘氨酸酯）α位的不对称官能化，以最短的步骤高原子经济性地合成了一系列含双手性碳中心的α,β-二氨基酸衍生物。中国科学院成都有机化学研究所的袁伟成研究员为该论文的另一位通讯作者，共同第一作者为陈剑锋（现为成都有机所和上海师范大学联合培养博士生）和龚幸（现为上海师范大学硕士生）。

氨基酸是生物体内构成蛋白质分子的基本单位，与生物的生命活动有着密切的关系。氨基酸的氨基α位官能化，特别是不对称官能化反应对于各类氨基酸药物分子的修饰与合成具有重要的意义。目前，通过化学合成的方法在氨基酸氨基的α位引入官能团的过程中一般需要对裸露的NH2基团进行保护/脱保护操作，既增加了合成的步骤，也不符合原子经济性的要求。羰基催化伯胺的α位官能化反应可以一步实现氨基酸氨基的α位衍生化，无疑是最直接的方法和理想的选择。然而，发展合适的羰基催化剂并实现有效的羰基催化过程却是有机化学中的一个重大难题，羰基催化剂1中必须含有强吸电子基团促进亚胺3去质子化，生成α-氨基碳负离子7，进而与亲电试剂（E+）反应；其次，为了避免亚胺3、羰基催化剂1与碳负离子7发生反应，选择的亲电试剂（E+）活性要高于3和1；最后，产物中含有两个连续的碳手性中心，需设计合理的手性羰基催化剂1才能实现非对映选择性、对映选择性的高效调控，而要通过化学手段解决这些问题十分困难。

尽管如此，人们发现在生物体内，氨基酸却可以在酶的作用下通过羰基催化的模式与醛进行aldol反应，实现胺α位的不对称官能化。在该类反应中，酶的活性中心为维生素B6（Vitamin B6），即吡哆醛/吡哆胺及其磷酸酯衍生物（吡哆醛与吡哆胺可通过可逆转的氨化相互转化，并能作为辅酶实现生物体内多种胺的合成与转化）。对于酶催化氨基酸的aldol反应，人们提出了以下机理：磷酸吡哆醛（PLP）与氨基酸，如甘氨酸10首先脱水缩合形成亚胺13，亚胺13在酶侧链上碱的作用下失去H离子，形成α-氨基碳负离子（以稳定的共振结构14存在），14与醛发生亲核加成反应得到化合物15，15水解生成目标产物β-羟基甘氨酸，同时重生催化剂PLP进入下一次催化循环。早期的研究表明，这一过程在没有酶参与时依然可以发生，化学家们曾设计手性的吡哆醛模拟酶催化甘氨酸对乙醛分子的不对称加成反应，遗憾地是，这些仿生催化仅局限于使用化学计量的催化剂，反应的活性和立体选择性（非对映选择性、对映选择性）也不理想，因此并不具备真正的合成价值。

赵宝国教授课题组一直致力于维生素B6核心骨架的仿生催化研究，在前期的工作中，他们发展了多种联萘基轴手性吡哆醛/吡哆胺催化体系，实现了手性吡哆醛/吡哆胺催化的不对称转氨化反应，由此合成多种重要的手性氨基酸。[2] 在此基础之上，他们决定模拟生物体内酶催化甘氨酸的aldol反应过程，使用亚胺代替醛作为亲电试剂，合成α,β-二氨基酸衍生物。

不难发现，在酶催化甘氨酸的aldol反应中，吡哆醛中吡啶环经N质子化后吸电子能力大幅度提升，从而增强了亚胺中间体13中氨基α-H的酸性，有利于形成α-氨基碳负离子（以稳定的共振结构14存在）。然而当离开酶的空腔环境时，吡啶上N的质子很容易消除。为了解决这一问题，作者设想在吡哆醛的吡啶N引入一个甲基，通过季铵盐的形式进一步增强吡啶基的吸电子能力，从而提高催化剂活性。此外，反应会生成四种产物，其中两种为非对映异构体，两种为对映异构体。为了更好地调控反应的立体选择性，作者设想以前期工作中的联萘基轴手性吡哆醛作为骨架，在其萘环侧链引入手性β-羟基酰胺，从而通过氢键作用活化亚胺，并拉近其与反应中心的距离，实现手性的控制。

通过对不同亚胺底物的尝试、手性催化剂的筛选以及其他反应条件的摸索，作者最终发现使用吡哆醛（R,S）-16b作为催化剂，NaHCO3作为碱，在水相中10 ℃的条件下，甘氨酸17与芳基磷酰亚胺18的不对称Mannich反应能以最佳的结果得到α,β-二氨基酸衍生物。反应具有很好的底物适用性，兼具优秀的非对映选择性和对映选择性，亚胺不仅可以兼容不同官能化的芳基，还可以被杂芳基、萘基等稠环芳香烃取代。此外，在不同的条件下，产物可以进一步衍生为含两个游离NH2 的α,β-二氨基酸、α,β-二氨基酸酯、α,β-二氨基醇化合物。

针对上述反应，作者提出了可能的机理：吡哆醛（R,S）-16b与甘氨酸17脱水缩合形成亚胺中间体28，随后在碱的作用下28失去氨基α位的H离子，形成碳负离子中间体（以烯醇负离子29存在），29对亚胺底物发生亲核加成生成31，最后水解脱酮得到目标产物。他们认为，在亲核加成的过程中，催化剂侧链β-羟基酰胺中的N-H和O-H可能与亚胺中的P=O键和C=N键形成氢键，在活化亚胺的同时靠近碳负离子中间体，从而促进它们之间的反应，并控制立体选择性。他们进一步利用β-羟基酰胺中N-H和O-H分别或同时甲基保护的催化剂参与反应，证实了催化剂与两个底物间的双官能作用模式。

在接受采访时，赵宝国教授谈到这一研究工作的意义体现在两个方面：“其一是提出和实现了羰基催化的新催化模式，羰基催化有可能会带来许多新的转化和反应，是有机小分子催化领域中的一个重要进展；其二是在我们前期的工作基础上，进一步拓展了辅酶维生素B6核心骨架在不对称催化领域中的应用，为把这一奇妙生物元素的强大催化功能在有机化学中发挥出来，打下了更为坚实的基础，是仿生催化领域的一个重要进展。”[1]

总结

有机小分子作为催化剂用于不对称催化反应最早可以追溯到20世纪初，然而有机小分子催化真正引起化学家的关注，并逐渐发展成为重要的研究方向是在2000年以后。目前有机小分子催化主要通过两种活化模式进行——基于共价键作用活化和基于非共价键作用活化。前者主要是以胺和氮杂卡宾作为催化剂，活化模式包括烯胺催化、亚胺催化、SOMO活化、氮杂卡宾催化；后者主要是以氢键给体或季铵盐作为催化剂，活化模式包括氢键催化、相转移催化、阴离子成键催化、Brønsted酸催化。

尽管这些催化模式各有特色，但是共同的不足在于催化剂在反应过程中只能局限地同C=N、C=O键进行作用，导致只能进行醛、酮、亚胺及其前体的不对称转化。相比之下，赵宝国教授在这篇文章中首次提出了“羰基催化”的概念，使用醛作为催化剂，通过与-NH2作用，可以实现伯胺的α位不对称转化。显然，羰基催化有望发展成为一种基本的催化模式，毫不夸张地说，这对于有机小分子催化领域是一个里程碑式的突破，并将推进这一领域进入崭新的研究阶段。

Carbonyl catalysis enables a biomimetic asymmetric Mannich reaction

Jianfeng Chen, Xing Gong, Jianyu Li, Yingkun Li, Jiguo Ma, Chengkang Hou, Guoqing Zhao, Weicheng Yuan, Baoguo Zhao

Science, 2018, 360, 1438, DOI: 10.1126/science.aat4210

参考资料：

1. http://shenghuan.shnu.edu.cn/2d/2a/c2889a666922/page.htm

2. Enzyme-Inspired Axially Chiral Pyridoxamines Armed with a Cooperative Lateral Amine Chain for Enantioselective Biomimetic Transamination. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 10730-10733, DOI: 10.1021/jacs.6b03930

3. Enhancing the potential of enantioselective organocatalysis with light. Nature, 2018, 554, 41-49, DOI: 10.1038/nature25175