何勤：果糖封闭苯硼酸修饰的多位点抗转移胶束自传递系统用于增强黑色素瘤靶向治疗

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肿瘤转移是癌症患者死亡的主要诱因之一，并且在临床中抗肿瘤转移药物的短缺是治疗侵袭性癌症的主要障碍。研发可以原位消除实体肿瘤并且抑制肿瘤转移的多功能药物递送纳米系统对于治疗侵袭性肿瘤是非常有益的。然而，用一个纳米系统实现这些目标是非常具有挑战性的。现有的抗肿瘤转移策略主要是基于化学疗法、基因疗法和放射疗法的联合疗法。此外，转移级联是所有肿瘤细胞发生血行远端器官转移的必经之路，尤其是肿瘤的肺转移，其包含肿瘤细胞脱离原部位，经血管传播，最终根植在其他远端组织中的过程。肿瘤转移之所以难以预测和治疗，是因为其是一个极其复杂的、一系列的生物学过程，涉及多个步骤与环节，由众多关键因子调控。鉴于转移级联在所有经血转移的肿瘤中均存在，故以高效阻断转移级联为目标设计出的多位点阻断转移级联的药物有望对大部分血行肿瘤转移产生预防和治疗效果。由于转移级联的多步骤性和复杂性，单位点抑制策略很难高效阻断它，而多载药物的多位点抑制策略虽能增加阻断效率，但其可控性差且毒性易叠加。为克服以上障碍，作者设计了一种亲疏水片段即可高效阻断转移级联不同位点的胶束自传递系统。

近日，四川大学华西药学院的何勤教授等报道了一种多功能自传递的PBA-LMWH-TOS纳米颗粒（PLT NPs），其可同时作为纳米载体和抗肿瘤转移剂，且能对多种恶性肿瘤转移的血行转移进行有效抑制。亲水性片段（低分子量肝素，LMWH）可抑制肿瘤细胞和血小板之间的黏附作用。并且作者首次报道了疏水片段（D-α-生育酚琥珀酸酯，TOS）可有效抑制B16F10细胞中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达。实验结果表明可多位点阻断转移级联的空白NPs在三种小鼠转移模型中显示出优异的抗肿瘤转移能力。另外，肿瘤细胞上唾液酸（SA）残基的过表达与癌症的恶性程度和转移表型有关，留的恶性转移程度越高，SA的表达量越高，因而3-氨基苯硼酸（PBA）修饰的载DOX的胶束自传递系统可同时实现针对高转移性实体瘤及其转移灶的靶向治疗。此外， PBA与单糖的结合且受pH值的影响，作者据此设计了简单的pH敏感的“果糖（Fru）封闭”策略来降低PBA的脱靶效应。即正常组织pH7.4左右，PBA可与单糖较稳定结合，使其难以识别正常组织中的唾液酸残基。肿瘤中偏低的pH（pH6.5左右）环境使单糖与PBA的结合变得不稳定，暴露出PBA，恢复其对肿瘤细胞表面唾液酸受体的识别作用，使其重新获得靶向性。这种简单的“果糖封闭策略”有效减少了正常组织中NPs的分布，且明显增加了NPs在实体瘤中的蓄积。这些生物相容性好的NPs为高侵袭性实体瘤及其转移的临床治疗提供了一种有前景的方法。研究成果以题为“Enhanced Melanoma-Targeted Therapy by “Fru-Blocked” Phenyboronic Acid-Modifed MultiphaseAntimetastatic Micellar Nanoparticles”发布在国际著名期刊Adv. Sci.上。