刘志博课题组报道可见光催化直接脱羧硼化方法学

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近日，北京大学化学与分子工程学院应用化学系刘志博课题组与合作者在Nature Communications上发表题为“Photocatalytic direct borylation of carboxylic acids”的研究论文。该研究首次报道了羧酸类化合物在可见光催化下的直接脱羧硼化方法学。方法采用由铱催化剂和钴催化剂组成的温和、高效的可见光催化体系，同时借助有机胍类催化剂的仿生活化策略解决了羧基自由基脱羧和其硼化过程在动力学平衡上的难题。该反应在空气条件下高效进行，具有步骤经济性高和官能团相容性好的特点。通过系统的机理研究及理论计算证明该反应能够通过四甲基胍(TMG)和羧酸的氢键活化作用来有效降低羧酸的氧化还原电位，并同时平衡其自由基硼化过程，从而实现硼化反应的发生。

图1 可见光催化，有机胍类催化剂仿生活化的羧酸直接硼化方法学研究

        硼酸类化合物是重要的合成砌块，广泛应用于多种经典的偶联反应来构建复杂分子。本身也可以作为重要的生物活性分子或硼递送载体应用于含硼靶向药物，前药激活及BNCT硼递送药物的开发当中。以廉价易得的羧酸为原料进行脱羧硼化反应是构建硼酸类化合物的重要策略。因羧酸类化合物本身高氧化还原电位的特点，以往已报道的脱羧硼化反应均需通过共价键结合形式步骤合成或者在线生成相应羧酸衍生物进行预活化，才能实现最后硼化。例如，Baran课题组和Aggarwal课题组2017年报道将羧酸预活化成NHPI酯的方法以及2018年Szostak课题组通过高温下在线生成的酸酐中间体分子实现的脱羧硼化。今年4月份，MacMillan课题组也报道了脱羧硼化领域的新进展，通过紫外光诱导的铜配体-金属电荷转移 (Cu-LMCT)活化芳基羧酸实现硼化 (图1a)。
         作者受到生物体内酶催化羧基生物转化的启发 (图1b)，设计并筛选出兼具碱性和亲核特性的双功能胍类有机小分子来催化活化羧酸的直接脱羧硼化。反应过程无需额外化学计量添加剂，一步反应直接实现羧酸的脱羧硼化，提高了硼化反应的步骤经济性 (图1c)。反应可以兼容不同电性取代和不同位置取代的苯甲酸，其他芳香羧酸包括萘，苯并呋喃和苯并噻吩衍生的羧酸底物也均能以中等至较高收率得到目标产物，酸碱敏感的二氟甲基、氧化敏感的醛基等基团均能耐受该反应条件。包括adapalene等药物活性分子可以直接实现该条件下的脱羧硼化后修饰。系统的机理研究及理论计算表明，当苯甲酸与四甲基胍通过氢键作用结合时，其氧化还原电位由原来的+2.51 V降低为+1.39 V，使得底物可以被Ir催化剂和Co催化剂催化循环反应所生成的四价Ir(IV)光敏剂直接氧化脱羧，并在另一分子胍基活化的硼化试剂参与下完成硼化。
         刘志博课题组博士后魏强博士为该文的第一作者，刘志博研究员为通讯作者，同时得到兰州大学核科学与技术学院吴王锁教授团队的支持，理论计算部分主要由中国科学院化学研究所白书明课题组完成。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、北京市重点研发专题、李革-赵宁生命科学青年研究基金、昌平实验室、化学与分子工程学院、北大-清华生命科学联合中心以及北京大学分析测试中心的支持。
         原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-34833-1
         文章来源：北京大学
       刘志博，博士，北京大学教授。1989年生于山东聊城。2010年于南京大学取得学士学位， 随即前往英属哥伦比亚大学攻读博士学位。在博士期间，专攻放射化学方向，同时受教于英属哥伦比亚大学化学系David M. Perrin教授，英属哥伦比亚肿瘤中心Kuo-Shyan Lin教授以及TRIUMF原子能国家实验室Thomas Ruth教授，发展了以三氟化硼基团为基础的18F放射性标记平台，发表了包括Angewandte Chemie （封面文章），Journal of Nuclear Medicine（2014年度最佳文章）在内的第一作者文章十余篇，先后获Boehringer Ingelheim奖学金、 Alavi-Mandell 奖、Edward Piers纪念奖和中国政府颁发的“国家自费留学生奖学金”，并在2014年获得博士学位。随后，刘志博博士前往美国国立卫生研究院，加入Xiaoyuan Chen教授实验室进行博士后研究。在那里，原创性地设计并发展了一类全新的化合物——硼胺酸，并将其成功应用在了癌症的精准诊断当中（Science Advances, 2015;1:e1500694）。因在18F-硼胺酸上的贡献，刘志博博士于2015年获得了Michael J. Welch博士后奖，该奖每年颁发一人，是美国核医学与分子影像学会对博士后研究员的最高荣誉之一。同年，通过与北京协和医院的合作，成功地将三氟化硼18F标记法进行了临床转化，并将18F-硼胺酸成功地应用在了脑瘤的早期诊断上。2016年4月，刘志博博士先后通过了北京大学化学与分子工程学院（CCME）和北大-清华生命联合中心（CLS）的面试，并于2016年7月正式入职北京大学。