魏平课题组与合作者发展新型可编程抗体-DNA嵌合分子系统智能控制T细胞靶向杀伤肿瘤

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近年来，肿瘤免疫学与合成生物学交叉融合，推动了包括嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T），及双特异性T细胞衔接体（Bispecific T-cell Engager, BiTE）等工程设计的新型生物大分子、细胞与基因治疗手段，在癌症治疗，尤其是血液瘤的治疗中取的了显著的疗效。然而，针对更加复杂的实体瘤，面临肿瘤异质性、抗原逃逸、脱靶毒性、肿瘤微环境等诸多挑战，需要进一步开发更加模块化、智能化、可调节的新型合成生物学工具与技术，进一步提高肿瘤靶向的特异性和杀伤效能。其中，DNA精确互补配对能力、序列可编程性、结构可设计性及独特的机械特性等，已经成为一种优越的大分子构筑材料。尤其是DNA折叠形成的适配体二级结构，能够提供新型分子识别功能，其形成的纳米结构能够提供复杂、动态的调控能力，为人工调控免疫细胞提供了极具潜力的分子元件和工程化构筑原则。
　　湖南大学化学化工学院聂舟课题组和中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所魏平课题组合作开发了一种多功能嵌合抗体-DNA T 细胞衔接复合体技术平台（Chimeric Antibody-Nucleic acid T-cell Engager，CAN-TE），实现可编程化精准靶向肿瘤细胞的新型合成生物学免疫疗法。相关研究以“A Chimeric Conjugate of Antibody and Programmable DNA Nanoassembly Smartly Activates T cell for Precise Cancer Cell Targeting”为题发布于Angew. Chem（DOI: 10.1002/anie.202205902）。湖南大学化学化工学院博士研究生唐瑞和北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心博士研究生付禹豪为本文共同第一作者，湖南大学聂舟教授和深圳先进院魏平教授为本文的共同通讯作者。
　　该工作基于HUH-核酸内切酶家族蛋白DCV能够识别特异性序列的单链DNA发生共价交联反应的特性，构建嵌合式DNA-DCV-αCD3融合分子，实现任意DNA纳米结构的可编程式组装。该模块化的CAN-TE平台不仅能够智能化识别肿瘤细胞，同时可通过复杂的可编程逻辑计算能力，精确、定量控制T细胞肿瘤杀伤效能。

图1：模块化CAN-TE分子平台的设计策略

　　当前肿瘤免疫治疗的主要策略（包括单抗、双特异性抗体和CAR-T等）往往基于单一肿瘤相关抗原（Tumor associated antigen, TAA）的抗体分子识别性能，较难区分恶性细胞；同时，这类抗原在正常组织中通常也有表达，往往会引发脱靶毒性。为了实现对靶标肿瘤精确区分，作者通过在动态调控的DNA线路中集成多抗原识别能力，运用高阶逻辑运算，实现对肿瘤表面三种不同抗原的组合识别。通过定义不同的逻辑门控操作（AND或者NIMPLY），该研究工作实现了五种细胞类型中高选择性靶向单一特定细胞的能力，可预期显著降低脱靶毒性。

图2：逻辑门控的CAN-TE平台组合识别多抗原并高选择性靶向杀伤肿瘤细胞

　　为了进一步实现肿瘤免疫杀伤的可调节性，作者在CAN-TE系统通过耦合的DNA纳米结构，精确设定肿瘤抗原识别适配体的价态，控制其对靶细胞亲和力，进而实现可控的T细胞免疫应答。研究表明，该多价CAN-TE策略可显著提高T细胞免疫应答的选择性和有效性，并在小鼠肿瘤治疗模型中得到了充分的验证。
　　综上所述，该工作运用合成生物学方法，发展了一种基于DNA纳米技术的多功能、可编程的合成免疫分子平台。可以实现智能和精确调节T 细胞免疫应答，并显著提升肿瘤免疫治疗的有效性和安全性。该工作为靶向复杂的肿瘤问题，提供了一种新型、高效的分子工具和技术平台。

图3：多价CAN-TE平台促进体内T细胞的选择性高效抗肿瘤免疫应答

　　深圳先进院合成生物学研究所，细胞与基因线路设计中心，魏平研究员课题组致力于发展细胞与基因治疗相关的合成生物学新技术、新方法与新理论，研究细胞信息处理系统的人工设计与定量规律，发展细胞与基因线路设计、人工细胞因子及受体设计等工程技术，开发靶向实体瘤的新型蛋白质药物及细胞与基因疗法。
       论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202205902
        文章来源：深圳先进院
       魏平博士，中科院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员，博士生导师。近年来研究成果发表在Science, Nature, Cell System等国际知名期刊。实验室主要研究方向: 发展合成生物学技术和方法，研究基因线路结构与功能的关系，揭示细胞信息处理系统的设计和调控原理。聚焦与运用基因线路工程、蛋白质工程、受体工程等技术，人工设计和改造的新型靶向肿瘤的蛋白质药及细胞药。