陆展课题组：铁催化烯烃不对称氢化反应

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不对称氢化反应是制备手性化合物最高效的方法之一，经过几十年的发展，在工业上也得到了广泛应用。2001年的诺贝尔化学奖也部分授予了研究不对称氢化反应的两位科学家—Knowles和Noyori （Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 1998 and 2008）。
        对于烯烃不对称氢化反应，贵金属催化体系占据着绝对主导地位(Chem. Rev.2005, 105, 3272; J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 1346)。然而，贵金属在自然界中丰度低，我国的储有量尤为稀少（仅占全球储量的1%），往往又作为战略性资源，其价格易受多种因素影响从而产生较大波动。
       地球丰产过渡金属（Earth-abundant Transition Metal）是指在自然界储存量大，价格低廉的过渡金属元素，其具有较硬的Lewis酸性和良好的生物相容性。除双电子反应外，地球丰产金属还极易发生单电子过程，其丰富价态变化，使反应更加多样化，这亦是其它贵金属或稀土金属不全具有的特性。但其多变的价态也使其催化反应的选择性控制更为困难。目前，由于适合地球丰产金属的手性配体设计尚无成熟规律，其不对称氢化反应存在很大挑战，存在如效率低、选择性差等问题，这大大限制了地球丰产金属在不对称氢化领域的应用。如何设计适合地球丰产金属的手性配体并实现其高效高选择性催化反应显得尤为重要。因此，发展基于地球丰产过渡金属的新配体、新反应和新一代催化技术，挖掘地球丰产过渡金属催化合成潜能，具有十分重要的科学意义及应用价值。
        利用地球丰产过渡金属替代贵金属催化剂实现高效高选择性的不对称氢化反应越来越被人们所关注。丰产过渡金属钛、钴、镍催化的烯烃高选择性不对称氢化反应已经有一些报道，但更廉价易得的丰产过渡金属铁作为催化剂的烯烃高对映选择性氢化反应迄今仍没有实现(Chin. J. Org. Chem.2015, 35, 1383;J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 1346；Chin. J. Chem.2018, 36, 443;Organometallics2019, 38, 47；Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 3211)。
        浙江大学化学系陆展课题组从2012年底组建以来长期致力于适用于铁、钴等地球丰产过渡金属的新型钳形（pincer）含氮配体的设计与合成（Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2701），并成功地应用于铁或钴催化的烯烃高选择性硼氢化（Org. Lett.2014, 16, 6452；Org. Chem. Front.2014, 1, 1306；ACS Catalysis2016, 6, 6596；ACS Catalysis2017, 7, 1181；Org. Lett. 2017, 19, 969；Org. Lett.2017, 19, 5422；Nat. Commun. 2018, 9, 3939; ACS Catalysis2019, 9, 4025）、硅氢化（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4661；J. Org. Chem.2016, 81, 8858；J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 9439；J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5014；iScience2020, 23, 100985）、氢化（Org. Lett.2016, 18, 1594； Synthesis2016, 48, 2837）、胺氢化（Nat. Commun.2020, 11, 783）、异构化（Org. Lett.2020, 22, 837）、脱氢硅化（Chin. J. Org. Chem. 2019, 39，1704）等反应，炔烃的高选择性硅氢化/氢化（Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 10835；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 615）、硼氢化/氢化（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15316；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 690），双硅氢化（Chem2019, 5, 881；Chin. J. Chem.2019, 37, 457（Breaking report））、氢化/胺氢化（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 14455）等新型串联反应，以及酮的不对称还原反应（Chem. Commun.2015, 51, 5725；Org. Lett.2016, 18, 4658； Org. Lett.2020, 22, 2532）。近日，该小组利用新发展的8-噁唑啉亚胺喹啉(8-OIQ)铁配合物为催化剂，首次实现了丰产过渡金属铁催化烯烃的高选择性不对称氢化反应，以优异的转化率和ee值合成了一系列手性烷烃化合物（图 1）。相关成果最近发表在J. Am. Chem. Soc.（doi/10.1021/jacs.1c04773）上。

图1. 铁催化的烯烃的不对称氢化反应

        探索与优化：
         作者以弱官能团化1，1-二取代烯烃作为底物，以5 mol%的8-OIQ铁配合物为催化剂，15 mol%的三乙基硼氢化钠为还原剂，以甲苯溶剂为溶剂，1 个大气压氢气氛围（氢气球），进行烯烃不对称氢化反应的探索。经过反应条件的筛选发现，8-OIQ铁配合物作为催化剂时的表现要由于课题组之前报道的OIP铁配合物，配体中喹啉结构与吡啶结构相比具有较大的离域空间，这有可能改善了活性中间体的活性和选择性；加入20 mol%的正十八烷基硅烷和20 mol%的乙腈作为添加剂可以分别提高反应的活性和化学选择性（阻止异构化反应的发生）（图 2）。

图2. 铁催化的烯烃不对称氢化反应条件优化

        结果与讨论：
       在最优条件下，作者对烯烃的底物范围进行了考察（图 3）。结果显示一系列不同取代基的弱官能团化1，1-二取代芳基（杂芳基）烯烃均能够顺利地参与上述反应，并且以优秀的转化率（一般大于99% 转化率）和对映体选择性（大多数大于95% ee）获得相应产物。目前，对于1，1-二烷基取代的烯烃还存在活性和对映选择性较低的问题。最后，作者做了一系列的氘代实验对机理进行了初步的探索，提出了直接氢化和硅烷辅助氢化两种可能反应途径（图 4）。

图 3. 底物拓展

图4. 可能的反应机理

      小结：
      浙江大学化学系陆展课题组首次利用铁催化剂实现了高对映体选择性的烯烃不对称氢化反应，采用新发展的非C2对称的钳形手性含氮配体（8-OIQ）与铁的配合物为催化剂，首次提出硅烷在铁催化烯烃不对称氢化反应中的具有较好的促进作用。这一结果为设计适合地球丰产金属的手性配体提供了一个实例，也为铁催化的不对称氢官能团化反应提供了借鉴，还为铁催化烯烃不对称氢化的规模化应用提供了潜在可能性。
      本文中陆鹏（化学系19级转博生）和任翔（化学系19级博士生）为共同第一作者，陆鹏的主要贡献为发现并完善了铁催化烯烃不对称氢化反应，任翔的主要贡献为设计合成了8-OIQ手性配体及金属配合物。其他作者还有许浩锋（化学系18级本科生）和鲁东坡（化学系19级硕士生）完成了部分底物合成和部分外消旋和手性的反应，孙羽丰（化学系19级博士生）完成了配合物单晶的培养。本文通讯作者为陆展教授。
       文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c04773
       课题组链接：https://person.zju.edu.cn/lu


       文章来源：浙江大学
       陆展 博士，浙江大学特聘研究员，博士生导师。1981年出生于浙江慈溪。2003年毕业于浙江大学化学系并获得浙江省优秀毕业生。同年被保送为浙江大学化学系直博生，师从于麻生明院士，主要从事炔丙醇及官能团化联烯的可调控高选择性金属碳化加成反应研究，2008年获得理学博士学位，期间获得浙江大学学生最高荣誉竺可桢奖学金（2007），浙江省优秀毕业生（2008）等荣誉。博士论文被评为浙江省优秀博士论文（2008）以及全国百篇优秀博士论文提名论文（2010）。2008年，加入美国威斯康星大学麦迪逊分校化学系，师从Shannon S. Stahl教授作博士后研究，主要课题为氧气参与的钯催化氧化反应研究及应用。2009-2012年在同一学校的Tehshik P. Yoon教授研究小组从事博士后研究，主要方向为可见光催化剂在有机环化反应中的应用研究。2013年1月起任浙江大学化学系特聘研究员，博士生导师。2013年3月入选中组部第九批##计划“青年项目”。陆展博士多年从事于选择性金属碳化反应和氧气及可见光参与的有机环化反应研究。目前，已有20余篇论文在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名期刊上发表，被他引1000余次，编写著作一章。