张延东课题组JACS：杂环合成新方法助力天然产物全合成和新药研发

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最近，我院张延东教授课题组在杂环合成新方法和生物碱全合成领域取得重要进展，相关成果以“Merging C–H Vinylation with Switchable 6π-Electrocyclizations for Divergent Heterocycle Synthesis”为题发表在《美国化学会杂志》（JACS）上在线发表（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585-15594）。这是该课题组在黄连素药物研究领域的又一力作。
        张延东教授课题组一直致力于具有丰富生理活性天然产物的全合成、构效关系研究以及作用靶点捕获等，近年来取得了一系列重要的进展。近期通过与厦大医学院胡天惠课题组合作，利用全合成的策略构建了具有结构多样性的黄连素类似物库，发现了一个成药指标显著优于黄连素的类似物（J. Med. Chem. 2020， 63，5841-5855.），相关国家专利也已授权（ZL201910484491.4）。

       在这一研究过程中，课题组发现含有吡啶季铵盐的杂多环体系（PCP）是一类非常重要的分子骨架，广泛存在于天然产物、药物分子、光电材料以及光催化剂等结构中。而PCP骨架的存在对于这些分子发挥相应的功能具有决定性作用，而此前合成此类骨架的方法较为繁琐，且通常较难实现模块化和多样化合成。课题组通过将碳氢活化反应和氮杂6π电环化及全碳6π电环化高效融合，实现了铑催化吡啶导向sp2碳氢键活化烯基化的新方法以及由共有中间体出发经可控的双向6π电环化构筑杂环的新策略，从而发展出构筑两类结构不同PCP骨架的一体化合成方法。利用计算化学的方法，他们详细研究了两类电环化反应选择性的根源，分别从动力学和轨道对称性的角度解释了实验结果，丰富了Woodward-Hoffmann规则的应用范围。最后这一全新策略被成功应用于四环异喹啉生物碱小檗碱与白屈菜红碱的后期分支全合成。通过这些新方法，他们构建了一个含有30余个PCP小分子的化合物库，通过活性筛选评价，发现了一些结构更简单但是抗癌活性优异的小分子，为黄连素相关药物研发提供了新的线索。
       该工作是在张延东教授的指导下完成，博士生江训金、已毕业博士曾志雄、华煜晖为共同第一作者，分别承担化学合成和理论计算的工作。抗癌活性测试由医学院胡天惠课题组博士生徐贝贝以及硕士生熊静完成。研究工作得到了国家自然科学基金委（21772164、21572187、31770860、81572589、81602560）的大力支持。
       论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07680
       文章来源：厦门大学
       张延东，厦门大学教授。研究兴趣：1.生理活性复杂天然产物的全合成研究：选取具有抗癌活性、抗心血管疾病、抗菌以及促进神经修复等活性的天然物质为研究对象； 2.海洋天然产物的合成及相关药物化学研究：选择具有良好生物活性的海洋来源含卤素天然物质为研究对象； 3.高效合成反应和方法的发展：策略性新方法和新反应的发现和发展； 4.天然产物相关的化学生物学研究：以天然产物及其类似物为工具研究生命过程。