陈学思、肖春生:模拟宿主防御肽的聚氨基酸材料实现无药物抗肿瘤

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化疗是恶性肿瘤治疗中不可缺少的重要方法之一。然而，目前使用的抗肿瘤化疗药物大多缺乏靶向性，使其在体内广泛分布，形成严重的全身性毒副作用，并且容易诱发肿瘤细胞耐药性。为了规避这些小分子化疗药物的缺陷提高其抗肿瘤效果，长期以来人们致力于开发以“生物惰性”聚合物为辅料基础的高分子治疗策略，如聚合物-药物共价偶联物、负载药物的纳米载体系统等。与此不同的是，近年来的一些研究发现聚合物材料除了作为赋形剂或药物载体外，一些具有特殊结构的树枝状聚合物还具有本征的抗肿瘤活性。这促使人们思考是否可以实现无化疗药物参与的广谱抗肿瘤策略。然而，目前的抗肿瘤活性聚合物与其抗肿瘤机活性之间缺乏明确的构效关系，使其难以拓展及应用。因此，如何通过简便且通用的方法构建具有广谱抗肿瘤活性的聚合物仍充满挑战。

       针对这一挑战，中科院长春应化所的陈学思研究员和肖春生副研究员团队从宿主防御肽获取灵感，设计构建了一种模拟宿主防御肽结构的阳离子聚氨基酸材料（命名为ACPP），该聚合物能够快速诱导肿瘤细胞膜裂解，进而导致其坏死，实现了无需化疗药物参与的聚合物抗肿瘤策略。该聚合可以通过简便的N-羧基内酸酐（NCA）单体开环聚合结合聚合后“巯基-烯”点击化学修饰进行制备。所合成的ACPP含有刚性聚氨基酸主链和多氨基侧链，可有效增强ACPP和癌细胞的初始静电相互作用，从而促使ACPP与癌细胞膜快速结合。此外，模拟膜磷脂疏水结构的端基（1,2‐二棕榈酰氧基‐3‐氨基丙烷）设计也进一步提高了ACPP与癌细胞膜之间的疏水相互作用，使其更容易插入磷脂双层膜中，导致细胞膜变形、裂解。细胞毒性实验结果表明，ACPP对12种肿瘤细胞（包括耐药性和高转移性的肿瘤细胞）表现出高效的肿瘤细胞杀伤效果。进一步，为了降低溶血性并实现ACPP的体内应用，我们将ACPP与2,3‐二甲基马来酸酐(DA)反应，使其侧链上的氨基部分转化为羧基，形成一种两性离子衍生物DA-ACPP。所得DA‐ACPP在正常生理条件下（pH 7.4）对正常细胞没有毒性且具有很低的溶血性能，表明其具有很好的生物相容性；但在肿瘤部位的弱酸性（pH 6.8）环境中，DA-ACPP能够快速被“激活”转化为阳离子ACPP，并表现出良好的抗癌活性。体内抑瘤实验结果表明，DA-ACPP在小鼠原位乳腺癌肿瘤模型和黑色素瘤肺转移模型中均表现出出色的抗肿瘤效果且无明显的毒副作用。总之，本文报道了一种简便构筑具有广谱抗肿瘤活性聚合物的新策略，有望促进新型抗肿瘤活性聚合物的开发和应用。相关结果发表在Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202001108）上。


       文章来源：materialsviewschina
       陈学思，长春应化所研究员。中国科学院院士，国家杰出青年科学基金获得者（2004年度）。现任中国科学院长春应用化学研究所学术委员会常委，中国科学院生态环境高分子材料重点实验室学委会副主任，2016年入选国际生物材料与工程联合会会士。任国际学术期刊《Advanced Healthcare Materials》,《Journal of Controlled Release》,《Biomacromolecules》等编委。目前主要从事生物降解医用高分子材料、组织工程和药物缓释、聚乳酸产业化等方向的研究工作。陈学思课题组在抗肿瘤药物、基因高分子载体上开展研究，合成了一系列聚氨基酸改性的材料，进一步担载药物/基因，取得了良好的动物实验结果。SCI学术期刊上发表论文600余篇；被SCI论文他人引用1.4万次, h因子68。授权专利150余项，公开或申请中国发明专利180余项。
       肖春生，中科院长春应化所副研究员，主要从事高分子纳米药物设计、制备及其在肿瘤和中枢神经损伤诊断、治疗中的应用；新型生物可降解高分子/水凝胶的设计和合成方法学；MALDI-MS分析新基质等方向的研究。以第一或通讯作者身份在Biomaterials, J. Controlled Release, Macromolecules等国际主流期刊上发表论文24篇；以第一发明人身份申请国家发明专利11件，已授权8件。2017年入选中国科学院青年创新促进会会员。