上海光源生物大分子晶体学线站x射线衍射助推“泽布替尼”抗癌新药在美获批上市

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11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布：中国企业百济神州自主研发的抗癌新药“泽布替尼”，以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。由此，泽布替尼成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。
　　泽布替尼从立项到首例患者给药仅花了2年出头的时间，上海光源生物大分子晶体学线站（BL17U1）为该药物研发赢得了宝贵先机。基于结构的药物研发流程主要包括先导化合物的筛选、基于靶标蛋白与化合物结构分析的药物分子优化设计、后续实验和审批等。上海光源BL17U1线站是其中靶标蛋白与化合物结构分析的重要平台，通过该平台获取了这款新药与靶点蛋白复合物全部的高质量晶体衍射数据，进而解析出复合物晶体结构，为该药物研发提供了重要的依据。晶体结构解析能够帮助制药企业获得药物研发过程中的关键位点信息，使得研发人员能直观地看到药物分子与靶点蛋白的结合模式，从结构上解释药物分子的作用机制，方便研发人员对药物分子进行改造以提高其活性，从而大大加快药物研发的进程。此外，结构解析也从结构生物学的角度为药物研发提供科学依据，有利于加快药物的审批，更早惠及患者。

　　上海光源与百济神州良好的合作始于2013年，百济神州在泽布替尼研发阶段利用上海光源BL17U1线站获得了其与靶点蛋白高达1.25埃的高分辨率结构，从结构上清晰地展示了泽布替尼的作用机制，为其最终成药提供了结构上的科学依据。此外，百济神州还利用上海光源BL17U1线站开展了多个靶点蛋白药物研究，获得了几百套晶体衍射数据，解析出了BRAF与其在研抑制剂BGB-283的复合物结构，解释了该抑制剂的作用机理，对其开发成药提供了科学依据。BGB-283是一种新型RAF抑制剂，具有独特的RAF二聚体和EGFR抑制活性。BGB-283在各种临床前模型中表现出确切的抗肿瘤活性，不仅对B-RAF V600E型突变的黑色素瘤有效，对非V600E型的B-RAF突变以及K-RAS/N-RAS突变的肿瘤也有疗效。这款创新分子的开发，为当时尚处于襁褓中的百济神州带来了关键的合作资金，也让该企业能够站稳脚步，将目光投向下一个靶点，也就是BTK。同时，还解析出了IDO与其在研抑制剂A101a的复合物结构，清晰展示了IDO与A101a的结合方式，并确认了A101a的绝对构型，为IDO抑制剂的新药研发提供了有力支持。IDO是吲哚胺2,3-双加氧化酶，在肿瘤细胞中广泛表达，其活性能抑制T细胞的增殖与免疫应答活性。研究表明IDO抑制剂与抗CTLA-4或抗PD-L-1的抗体联用具有显著的抗肿瘤活性，具有新药开发的价值。
　　上海光源以助力科技驱动企业高质量发展为重要使命，在装置性能和实验方法发展、运行与开放机制、服务与管理等方面为企业用户提供了优良的科研环境和条件。多家制药公司已将利用上海光源先进平台开展研发作为公司发展战略的重要组成部分。
　　上海光源将一如既往致力于为企业自主创新提供系统、持续、先进的技术服务，推动科技创新成果更多、更快地走进生产和大众生活。

       生物大分子晶体学光束线站（BL17U1）简介
       现代生物学的最终目标是要在分子水平上了解生物体内的各种过程，而生物大分子三维结构信息对于理解这些生物过程是必不可少的。上海光源生物大分子晶体学光束线站（BL17U1）瞄准国际前沿，实现高效率和高分辨率的生物大分子晶体结构测定，包括生物大分子复合物结构、膜蛋白、高通量蛋白结构研究和新药物研发相关的结构测定等。上海光源生物大分子晶体学光束线站可以提供高亮度、可调波长的X射线光源。高性能的X射线光源是进行结构生物学研究最为重要的设备之一。相对于常规的转靶X射线发生器，第三代同步辐射装置更高的光亮度使研究者更容易获得高分辨的晶体结构，而仅依赖改进结晶条件等方法有时是相当困难的。另外，同步辐射装置拥有的可调波长的特性是使用反常散射手段进行蛋白晶体结构解析的必要手段。


       泽布替尼
       泽布替尼，是中国百济神州自主研发的抗癌药。
       泽布替尼是一款强效BTK抑制剂，作为单药或与其他疗法联合用药，在多种淋巴瘤治疗中开展临床试验。 2019年11月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。
       研发过程
       2012年7月，研究团队正式对BTK开发项目立项，经过一系列筛选与测试，最终在500多个化合物中，选定了最终候选分子，为其编号BGB-3111。
       2014年，泽布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，完成了全球第一例患者给药。
       2018年8月和10月，百济神州向国家药监局（NMPA）递交了泽布替尼针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，均被纳入优先审评通道。
      2019年1月，泽布替尼曾获FDA授予的“突破性疗法认定”，成为首个获得该认定的中国研发抗癌新药。8月，FDA正式受理了泽布替尼的新药上市申请，并授予其优先审评资格。