王浩课题组：“体内自组装”多肽药物递送领域取得系列新进展

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2019年10月24日Nature Communication杂志在线发表了国家纳米科学中心王浩、赵宇亮课题组构建的新型肿瘤特异性级联激活自滞留系统，用于肿瘤诊断和治疗的活体自组装药物的新进展。该论文的题目是“A tumour-selective cascade activatable self-detained system for drug delivery and cancer imaging”。该工作基于活体自组装的理念，首次提出一种全新的肿瘤靶向机制，为纳米药物的设计和潜在临床转化带来了新思路。

　　传统的分子药物由于在体内会快速被代谢清除导致其药效不佳，而纳米药物可以改善药物的溶解性，肿瘤被动靶向性和血液循环时间引起了广泛关注。团队前期一直致力于发展体内原位自组装纳米材料，对纳米造影剂和药物在活体内自组装的过程和机制进行了系统研究，并探索了其在肿瘤成像和治疗方面的应用。提出了材料的“聚集/组装滞留效应（aggregation/assembly induced retention, AIR），该效应能够提高造影剂或药物在病灶的滞留时间，增强了疾病的诊断和治疗效果（Adv. Mater. 2015, 27, 6125，Adv. Mater. 2016, 2, 254，Nano Letters, 2018, 18, 6229，Adv. Mater. 2019, 31, 1807175, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2019, 131, 15431）。

　　在前期工作的基础上，我们构建了新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统（tumour-selective cascade activatable self-detained system, TCASS）用于肿瘤的成像和药物递送。在该系统中，小分子多肽经特异性识别肿瘤中过表达的X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)，该识别引发肿瘤细胞的caspase-3激活从而引发分子剪切，自组装形成的纳米纤维结构增强在肿瘤组织中的富集和滞留。同时，TCASS的代谢行为类似于小分子，可以从肝脏和肾脏迅速排泄，降低了系统毒性。该工作以优化积累、渗透和器官竞争，揭示了其在肿瘤部位有效蓄积和滞留机制，分析了该系统的药代动力学（Nat. Commun. 2019, 10, 4861）。TCASS作为一种药物递送系统，既可以增强传统化疗药物的治疗效果，又可以降低其毒副作用。通过偶联造影剂，显著提高了造影剂的特异性和敏感性，并在人离体膀胱癌模型中表现出良好的成像效果。这项研究提供了一种全新肿瘤靶向机制，加速了纳米药物的应用步伐，为纳米药物的基础研究和临床转化开辟了新思路。
　　国家纳米科学中心毕业生安红维博士是该研究论文的第一作者，国家纳米科学中心的赵宇亮院士、王浩研究员和哈尔滨医科大学附属第四医院的徐万海教授是本文的通讯作者。该系列研究得到了国家自然科学基金委和中科院国际合作、交叉团队等项目的支持。
　　论文链接：https: //www.nature.com/articles/s41467-019-12848-5

      多肽药物
      随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。因适应证广、安全性高且疗效显著，多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。较早上市的多肽类药物主要是一些多肽类激素，如鲑鱼降钙素、生长抑素、人高血糖素、缩宫素等。随着新药研发的不断深入，多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域如抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、细胞因子模拟肽、抗菌活性肽、诊断用多肽、减肥用多肽等 。

       王浩, 杰青，百人计划研究员，国家纳米科学中心博士生导师。2000年毕业于南开大学化学系，并被保送南开大学化学系直接攻读博士学位，从事超分子自组装体系的构筑及其功能的研究，2005年获得博士学位。同年获得德国洪堡奖学金，在德国维尔茨堡大学（University of Wurzburg）进行可控组装光学活性分子研究。2007年在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学院和加州纳米系统研究院（CNSI）进行博士后研究，主要从事纳米材料的制备与表征及其在癌症诊断与治疗中的应用。 2011年受聘于国家纳米科学中心，中科院纳米生物效应与安全性重点实验室。主要从事纳米生物材料研究。2017年获得基金委国家杰出青年基金，2016年百人计划结题优秀，2011年中科院海外引进杰出人才（百人计划），2007年获得全国百篇优秀博士论文提名奖，2007年获得天津市优秀博士论文奖，2006年获得德国洪堡奖学金，2004年杨石先奖学金并被授予“南开十杰”称号。截止目前为止发表论文100余篇，包括Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater. ACS Nano等，参编5部专著章节，申请美国专利2项，国内专利15项。目前作为项目和课题负责人承担了基金委国家杰出青年基金，国家重点基础研究发展计划（973），中科院海外引进杰出人才计划， 国家自然科学基金项目和北京市科委项目等。
       赵宇亮，1963年2月出生，籍贯四川南充，研究生学历，博士学位。1985年毕业于四川大学化学系，获学士学位。1985年7月进入中国核动力研究院从事核燃料化学的研究。1989年赴日本原子力研究所进修，1993年考入东京都立大学研究生院，获硕士、博士学位。先后在日本原子力研究所先端科学研究中心，日本理化学研究所（RIKEN）从事研究工作。2000年入选中国科学院"引进国外杰出人才（百人计划）"，2001年7月起任中科院高能物理所研究员、博士生导师，杰青，973首席科学家，北京大学兼职教授，纳米生物效应与安全性中国科学院重点实验室中国科学院高能物理研究所多学科研究中心副主任。2007年4月兼任国家纳米科学中心主任助理。