2019年9月6日，Science Advances（《科学-进展》）杂志在线发表了国家纳米科学中心陈春英课题组在抗肿瘤纳米药物研究领域的最新工作：可特异性杀伤乏氧肿瘤细胞的一种新型的短肽纳米纤维材料，及其在临床肿瘤治疗中的探索应用，论文题目为“New power of self-assembling carbonic anhydrase inhibitor: Short peptide–constructed nanofibers inspire hypoxic cancer therapy”（碳酸酐酶抑制剂小分子自组装化的新功能：短肽构建的纳米纤维启示的乏氧肿瘤治疗新策略）。首次报道了一种基于生物相容性较高的氨基酸短肽修饰普通碳酸酐酶抑制剂（CAI）的自组装纳米材料，靶向乏氧肿瘤细胞并实现特异性杀伤，为乏氧肿瘤治疗提供了新的机制和策略。
短肽自组装纳米材料
伴随着肿瘤的快速增殖，乏氧微环境对肿瘤生长和转移具有深远的临床意义，它们不仅显著增加了肿瘤部位内药物扩散的难度，而且还保护了肿瘤干细胞，并在传统的肿瘤放疗或化疗期间显著提高肿瘤细胞存活能力。作为乏氧诱导的跨膜酶，CA IX同工酶是乏氧肿瘤的特异性治疗诊断靶标。它们负责调节肿瘤组织中的酸性微环境以利于肿瘤细胞耐药及转移的发生，同时还将诱导肿瘤细胞在乏氧微环境中进行胞外物质摄取。因此，抑制CA IX同工酶作用已成为乏氧肿瘤治疗中抗肿瘤细胞增殖和转移，以及抗肿瘤组织血管生成等的重要手段。然而传统CAI对肿瘤相关CA IX缺乏足够的特异性抑制。利用纳米材料帮助CAI有效靶向肿瘤细胞膜上蛋白酶将成为CA IX靶向治疗的新策略。然而，目前纳米药物在乏氧肿瘤治疗中的应用受限于生物安全性、渗透性，以及材料稳定性等问题。如何简单、低毒、有效地增强CAI对CA IX酶的特异性靶向，如何借用纳米药物的优势提高CAI在乏氧肿瘤治疗中的效果与相关临床应用，依旧是人们关注的重点。 国家纳米科学中心陈春英课题组与其合作团队在高效低毒抗肿瘤纳米药物的研制及其作用机制的研究方面已获得一系列进展（Nano Letters, 2019, 19, 4692; Nature Communications, 2018, 9, 4861; Advanced Materials, 2017, 29, 1701268; Advanced Materials, 2016, 28, 8950; Nature Communications, 2015, 6, 5988）。近期的研究获得一种新型特异性杀伤乏氧肿瘤细胞的自组装短肽纳米纤维材料。研究人员利用生物安全性较高的短肽小分子修饰商用的CAI，实现靶向乏氧肿瘤细胞膜上CA IX同工酶的自组装，并对乏氧肿瘤细胞进行特异性杀伤。这种智能纳米药物具备生物安全性高，制备工序简单等优点，可以通过全新的治疗机制，实现更精确的药物递送，并推进现有化疗手段的临床应用。 作为生物医学应用的创新生物材料，短肽小分子自组装纳米材料已经在组织工程，免疫疗法，药物靶向递送，肿瘤细胞调控，以及肿瘤细胞内/细胞外成像等方面得到了广泛的应用。然而，目前为止短肽的自组装分子纳米材料仍缺少乏氧肿瘤治疗方面的探索。研究人员利用CA IX同工酶活性位点在乏氧肿瘤细胞膜外侧的特点，使短肽修饰的CAI小分子在细胞膜表面构建靶向CA IX的自组装。利用其更强的细胞膜外滞留时间以及结合CA IX的能力，这些自组装纳米纤维展现出对CA IX更强的抑制效力。同时，这种乏氧肿瘤细胞膜上的靶向自组装会进一步阻断乏氧肿瘤细胞的正常活动，其中包括干扰CA IX对肿瘤微环境pH的调控，并削弱乏氧肿瘤细胞转移迁徙的能力。更有意思的是，CA IX在乏氧微环境中介导的相关内吞作用将促进这些自组装纳米纤维进入乏氧肿瘤细胞内部，并在随后的内吞过程中，通过内吞囊泡中pH值的降低而改变着纳米纤维的形态和尺寸，从而导致乏氧肿瘤细胞内的酸性囊泡损伤以及保护性自噬阻断。这种乏氧肿瘤细胞微环境pH响应的结构可控自组装纳米材料为乏氧癌细胞提供了新的治疗机制和策略，有益于乳腺癌肿瘤治疗中的抑制肿瘤细胞增殖和转移，以及抑制肿瘤组织血管生成等，能显著提升现有临床化疗药物的治疗效果，为乏氧肿瘤治疗提供了一个全新方向。 国家纳米科学中心副研究员李佳阳、博士后史可鉴、博士研究生Zeinab Farhadi Sabet为该文章共同第一作者，陈春英研究员为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金委和中科院国际合作等项目的支持。
陈春英，国家纳米科学中心研究员、博士生导师。1996年获得华中理工大学生物医学工程专业医学博士学位。1996年11月至2006年5月，中国科学院高能物理研究所博士后并留所工作；2001年9月-2002年9月，瑞典卡罗林斯卡大学诺贝尔医学生物化学研究所博士后。2006年6月加入国家纳米科学中心。先后主持科技部973项目、国家仪器专项、国家自然科学基金、欧盟第六、第七框架计划(EU-FP6&FP7 )、国际原子能机构协调研究计划(IAEA)等多项国内与国际合作项目。中国毒理学会及国际纯粹与应用化学联合会员，担任《Metallomics》、《Nanotoxicology》、《Particle and Fibre Toxicology》和《Current Drug Metabolism》编委。相关研究成果已在Nat Methods, Nat Commun, Chem Soc Rev, Acc Chem Res, PNAS, Nano Lett, Adv Mater, ACS Nano, Small, Biomaterials等国际著名刊物发表学术论文150余篇。中国授权专利14项，国际授权专利1项。2008年获“北京市科学技术二等奖(第二获奖人)”，2011年获“中国标准化杰出人物—创新人物”奖，2012年获“国家自然科学二等奖(第二获奖人)”，2014年获“国家杰出青年科学基金”资助以及“中国青年女科学家奖”，并入选“国家百千万人才工程”、Thomson Reuters公布的“2014年全球高引用科学家”以及“中科院百人计划”。
短肽，短链肽简称，英文名称Short chain polypeptide，由3-9个的氨基酸残基组成的短链肽，有时也叫低聚肽。是介于氨基酸和蛋白质之间的物质。氨基酸的分子最小，蛋白质最大，两个或以上的氨基酸脱水缩合形成若干个肽键从而组成一个肽，多个肽进行多级折叠就组成一个蛋白质分子。肽是精准的蛋白质片段，其分子只有纳米般大小，胃肠、血管及肌肤皆极容易吸收。短肽，短链肽简称，就是由少数氨基酸组成的蛋白质片段。 近几年的科学研究发现，人体吸收蛋白质的主要形式不是以氨基酸，而是以短肽的形式吸收的，这是人体吸收蛋白质机制研究的重大突破，具有十大特点： 1、不需消化，直接吸收。通常，短肽是人体自身合成的，是人体将所吃的营养进行酶促水解。在体外已经合成好了，进入人体后不需进行二次降解，直接吸收。 2、吸收迅速，口服剂如同针剂。口服进入人体，其速度如同火箭一样，有的科学家把它称为“生物导弹”，快速地穿过人体的口腔、胃，直接进入小肠，被小肠吸收，最终进入人体血液循环系统、器官及细胞组织，迅速发挥其生理作用和生物学功能。 3、以完整的形式吸收。短肽自身有一层保护膜，人服用时，不会受到人体中的促酶、胰酶、淀粉酶、消化酶、胃蛋白酶及消化系统中的酸碱物质的损害或二次水解，短肽是以完整的形式被人体吸收和利用的。 4、短肽具有百分之百被人体吸收的特点。吸收后，不会有任何排泄物，全部被人体吸收和利用。 5、短肽具有主动被人体吸收的特点。短肽自身具有极强的活性和能量，它的主动吸收、迫使吸收，就是自身的活性和能量在起作用。因此，它在被人体吸收时，不是人体要耗费自身的能量去吸收它，而是多肽以自身的能量让人体吸收。 6、短肽具有优先被人体吸收的特点。人体平常所食的营养物质，在吸收上，与短肽的竞争中，短肽具有优先吸收的特点，这与其主动吸收的特点是分不开的。 7、短肽在被人体吸收时，对氨基酸有保护作用。可保护氨基酸不受破坏，因此，肽与氨基酸的混合物是人体吸收蛋白质的最佳吸收机制。 8、短肽在人体中表现出载体的作用。可将人平常所食的营养物质，特别是钙等对人体有益的微量元素，吸附、粘贴、装载在本体上。 9、短肽可在人体中起运输工具的作用。可将人平常所食的各种营养物质吸附在本体上后，然后运载输送到人体各个细胞、器官、组织，通本体一起被人体吸收和利用，发挥各自不同的功能作用。 10、短肽被人体吸收后，在人体中起着信使作用。它作为神经递质传递信息，让人体各系统、器官、组织发挥各自和整体作用。
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发表于 2019-9-10 17:10:06
