陈学思课题组在血管阻断剂纳米药物研究中取得进展

guzhang

肿瘤缺氧是人以及动物实体瘤的共同特征之一，可作为一个有效的治疗靶点。乏氧敏感前体药物具有选择性杀伤缺氧细胞的潜能，从而将肿瘤缺氧由一个劣势转化为选择性治疗的优势。然而，肿瘤内缺氧程度不足会导致药物失效。因此，如果能够选择性地提高肿瘤缺氧程度，将为基于乏氧敏感前体药物的策略提供有效性支持。

　　近年来，中国科学院长春应用化学研究所研究员陈学思和汤朝晖研究团队致力于研究血管阻断剂纳米药物，特别是聚（L-谷氨酸）接枝聚(乙二醇)单甲醚/康普瑞汀（PLG-g-mPEG/CA4, CA4-NPs）。CA4是一种代表性的血管阻断剂，该研究团队之前研究证实了CA4-NPs静脉给药后主要分布在实体瘤的肿瘤血管周围，能够选择性破坏肿瘤血管（Acta Biomater, 2017, 53, 179）。近日报道了利用CA4-NPs选择性增加肿瘤区域缺氧，增效乏氧敏感前体药物TPZ（替拉扎明），用于转移性乳腺癌（4T1肿瘤模型）的治疗（Adv Mater, 2019, 31, 1805955）。该研究团队利用小鼠活体光声成像、肿瘤组织缺氧免疫荧光染色和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）三种手段验证了CA4-NPs能够诱导肿瘤乏氧。对于4T1荷瘤小鼠，起始肿瘤体积为180mm3时，大剂量的CA4-NPs联合TPZ治疗，可以实现肿瘤的完全抑制；起始体积为500mm3时，一次给药即可以使得肿瘤皱缩到140mm3。该研究说明，血管阻断剂纳米药物治疗可以选择性地增加肿瘤部位缺氧程度，从而使乏氧敏感前体药物发挥更强药效，血管阻断剂和乏氧敏感前体药物的联合治疗在实体肿瘤临床治疗方面具有应用前景。

　　另外，该研究团队在血管阻断剂纳米药物的宿主反应方面也取得了进展。基于CA4-NPs能选择性调控血管内皮生长因子A（VEGF-A）的表达，创新地采用CA4-NPs联合索拉菲尼在肝癌治疗上取得了显著的抑瘤效果（Acta Biomater, 2019, 92, 229）。该研究团队发现CA4-NPs能够引发肿瘤免疫抑制的微环境，诱导肿瘤内巨噬细胞向M2型转化，加入PI3Kγ抑制剂能够降低肿瘤内M2型肿瘤相关巨噬细胞的数量，使得CA4-NPs和PI3Kγ抑制剂发挥协同抗肿瘤作用（Adv Sci, 2019, 6, 1900327）。

　　该系列工作指出了血管阻断剂纳米药物具有高肿瘤血管靶向性，并与乏氧敏感前体药物、血管新生抑制剂以及PI3Kγ抑制剂有协同抗肿瘤作用，这为CA4-NPs的临床转化打下了理论基础。该系列工作得到国家自然科学基金委、科技部和中科院项目的支持。

CA4-NPs诱导肿瘤缺氧增效TPZ的治疗效果示意图

陈学思，长春应化所研究员。国家杰出青年科学基金获得者（2004年度）。现任中国科学院长春应用化学研究所学术委员会常委，中国科学院生态环境高分子材料重点实验室学委会副主任，2016年入选国际生物材料与工程联合会会士。任国际学术期刊《Advanced Healthcare Materials》,《Journal of Controlled Release》,《Biomacromolecules》等编委。目前主要从事生物降解医用高分子材料、组织工程和药物缓释、聚乳酸产业化等方向的研究工作。陈学思课题组在抗肿瘤药物、基因高分子载体上开展研究，合成了一系列聚氨基酸改性的材料，进一步担载药物/基因，取得了良好的动物实验结果。SCI学术期刊上发表论文600余篇；被SCI论文他人引用1.4万次, h因子68。授权专利150余项，公开或申请中国发明专利180余项。

汤朝晖，研究员，博士生导师。就职于中国科学院长春应用化学研究所生态环境高分子材料重点实验室生物医用高分子课题组。1999年本科毕业于湘潭大学化学系，2004年博士毕业于中国科学院长春应用化学研究所，随后在英国帝国理工学院和美国纽约州立大学石溪分校做博士后，2009年初回到长春应化所。目前主要从事高分子载体抗肿瘤纳米药物研究。针对传统抗肿瘤纳米药物存在的渗透和靶向能力低等问题，提出了肿瘤“边缘与中心”协同治疗和“凝血靶向”等的纳米药物研究新思路，发现纳米技术可以显著提高血管阻断剂的抑瘤能力并阐明了机制。在Progress in polymer science、Chemical Science、Biomaterials、Journal of controlled release等知名期刊发表学术论文90余篇，申请中国发明专利40余项，其中已授权专利30 余项，申请PCT专利1项，获授权美国专利1项。2015年入选中国科学院青年创新促进会“优秀会员”。所开发的聚谷氨酸接枝聚乙二醇顺铂纳米胶束药物实现了技术转让。