刘育课题组：葫芦脲调控的靶向多肽—微管蛋白聚集体促进细胞凋亡

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具有空腔结构的大环受体分子（例如环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃等）可以通过主—客体非共价相互作用来模拟和调控许多生物大分子的结构和功能。其中，微管（microtubule）作为细胞骨架的重要蛋白组分，是由球状α/β-微管蛋白异二聚体以高度动态的方式组装形成的，微管蛋白的聚合和解聚在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着关键作用。其中，以微管蛋白为靶标的生物肽因其可以避免常规化疗药物的细胞毒性和耐药性，已经成为相关药物开发的新途径。因此，通过大环受体和多肽之间的分子组装来调控微管蛋白的聚集行为具有重要的生物意义。

葫芦脲

近日，南开大学的刘育教授课题组设计出了一种通过超分子自组装方法构筑的生物调控体系，结合了微管蛋白—微管蛋白之间的二聚化作用、多肽—微管蛋白之间的特异性识别作用、以及主—客体之间的非共价键合作用来有效调控微管蛋白的聚集行为。他们将苄基咪唑基团共价修饰在微管蛋白靶向肽的氮端，成功合成出了多肽客体分子；苄基咪唑基团的引入并不能干扰多肽骨架对微管蛋白的原有靶向能力，同时还为葫芦脲主体分子的非共价结合提供了键合位点。由于苄基咪唑盐和葫芦[7]脲、葫芦[8]脲分子之间分别形成1:1和2:1的主—客体络合物，因此可以对微管蛋白的聚集行为产生不同的影响。电镜实验结果表明，只有在多肽客体分子和葫芦[8]脲的共同存在下，才能够诱导微管蛋白间产生广泛的非共价交联作用，进而使得微管由线性聚合物转变为球形纳米粒子。细胞和动物实验结果也表明，葫芦[8]脲和多肽客体分子能够有效诱导微管蛋白在细胞环境中聚集，从而进一步促进细胞凋亡和抑制肿瘤生长，并最终获得高效的抗肿瘤效果。同时，对比实验显示，由于苄基咪唑盐和葫芦[7]脲之间形成的是1:1的主—客体络合物，因此结合了葫芦[7]脲的多肽客体分子并没有给出明显的细胞毒性。

相关研究成果发表在国际著名化学期刊Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是南开大学化学学院的张瀛溟副教授，第一学生作者是硕士研究生刘江华，生物实验和蛋白结构模拟实验分别得到了南开大学生命科学学院喻其林副研究员和化学学院文欣副教授的支持。值得一提的是，这也是该研究团队继2018年首次报道利用环糊精光驱动微管蛋白可逆组装的工作之后（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 8649），在微管蛋白的超分子组装调控方面再次取得重要研究进展。


原文：
Targeted Polypeptide-Microtubule Aggregation with Cucurbit[8]uril for Enhanced Cell Apoptosis
Ying-Ming Zhang, Jiang-Hua Liu, Qilin Yu, Xin Wen, Yu Liu
Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201903243
导师介绍
刘育
https://www.x-mol.com/university/faculty/11804
课题组链接
http://supram.nankai.edu.cn/


刘育，南开大学教授，1977年毕业于中国科学技术大学，1991年获日本姬路工业大学博士学位，1994年教育部跨世纪人才，1996年获国家杰出青年科学基金资助，1997年被授予天津市授衔专家，2000年教育部“长江学者奖励计划”特聘教授，并入选人事部“百千万人才工程＂，2010年和2016年分别两次获中国侨界贡献奖，2012年全国优秀科技工作者，2006年和2011年分别两次任国家973重大研究计划项目首席科学家。在有机超分子化学研究方面做了大量的工作,研究成果已在在国内外核心刊物发表SCI论文460多篇，论文SCl他引1万多次，H-INDEX:57，在国内外重要学术会议做大会邀请报告30次。主编专著3部,参编专著8部。获国家自然科学二等奖1项，省部级自然科学一等奖3项，二等奖3项，宝钢优秀教师特等奖1项和国家“十一五”科技计划执行突出贡献奖。现国务院学位委员会学科评议组成员，国际环糊精，杯芳烃和葫芦脲协会顾问委员会委员；中国化学会理事，高等学校化学学报和中国化学快报副主编，ASIAN J.ORG.CHEM．等7种杂志编委。