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[材料资讯] 来鲁华课题组发现基因转录调控相分离新机制

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发表于 2019-4-16 08:51:14 | 显示全部楼层 |阅读模式
    近日,北京大学化学与分子工程学院/定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心来鲁华教授课题组与北京大学生命科学学院/北大-清华生命科学联合中心瞿礼嘉教授课题组、北京大学定量生物学中心/北大-清华生命科学联合中心齐志研究员课题组合作,揭示了转录抑制子与DNA形成液液相分离的新机制。作为遗传信息的载体,DNA在细胞中被紧密组装在不同的染色质结构域中,而如何调控这些染色质结构域的组装,从而控制基因的转录仍然是未解之谜。生物大分子的相分离现象是指蛋白质及核酸等分子通过多价相互作用在细胞中形成无膜包裹的细胞器,在大分子结构组装、功能调控和信号转导中发挥着重要的作用。该研究工作发现拟南芥转录抑制子VRN1与DNA形成液液相分离,揭示了相变的分子机制,为理解转录抑制子调控染色质结构变化和基因转录调控提供了全新的视角。相关工作近期发表在德国应用化学杂志上( Zhou HB, Song ZH, Zhong S, Zuo LY, Qi Z*, Qu, L-J*, Lai LH*, Mechanism of DNA-induced phase separation for transcriptional repressor VRN1, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4858-4862 )
       VRN1是植物响应春化过程的重要蛋白, 通过抑制开花抑制基因FLC的转录从而促进植物的开花过程。春化现象是指植物需要经过一段时间的持续低温才能开花,实现从营养生长阶段向生殖生长阶段的转变,是植物生长繁育的重要过程。VRN1蛋白包含两个DNA 结合结构域,中间由长无序链连接。他们的研究表明VRN1的两个DNA结合结构域和无序连接链对于相分离都起到了重要作用,无序连接链上的电荷分布对于相分离起到了关键调控作用。无序链上只包含负电荷区时不能与DNA发生相分离,只包含正电荷区时与DNA形成无规聚集体,只有当分离的正负电荷区都存在时才能形成液液相分离。他们还使用DNA Curtains技术对VRN1的相分离现象进行了单分子水平研究,并在植物细胞中观测到了VRN1在细胞核中与DNA形成了相分离结构,说明转录抑制子可能通过相分离的形式调控染色质结构,从而抑制基因的转录。北大-清华生命科学联合中心博士生周华斌是本文的第一作者,北京大学生命科学院博士生宋子菡、钟声博士和生命科学联合中心博士生左琳彧参与了这项研究。该研究得到了国家科技部、自然科学基金委员会和北大-清华生命科学联合中心的资助。

基因转录调控相分离

基因转录调控相分离

  图1. VRN1中间无序连接链上的电荷分布调控了VRN1与DNA形成的相分离

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201810373


来鲁华,博士,教授。研究领域属于化学与生物学的交叉研究,着重利用物理化学特别是结构化学方法研究生物问题。与以下方向有关:化学生物学,生物物理化学,结构化学,结构生物学,生物信息学,化学信息学,计算化学,理论与计算生物学,系统生物学。

2010年11月30日,被任命为北京大学化学与分子工程学院副院长。

主要研究方向简介:

(1) 蛋白质结构功能预测与分子设计

蛋白质氨基酸序列与其空间结构的关系是生物学的中心问题之一。后基因组时代所要解决的基本问题是搞清楚基因产物-蛋白质的结构、功能及调控机制。我们着重利用理论及模拟的方法研究蛋白质序列与结构的关系,发展蛋白质结构预测的新方法;通过蛋白质-蛋白质、蛋白质-小分子相互作用研究进行蛋白质功能预测;在此基础上进行具有全新结构或功能蛋白质的设计,并进行实验验证。

(2) 蛋白质折叠及生物分子识别机制研究

与蛋白质结构预测相对应的问题是蛋白质在溶液中是如何折叠及组装成生物活性状态的。我们利用圆二色光谱、荧光光谱、微量量热与分子生物学实验及理论模拟相结合研究蛋白质的折叠过程、蛋白质与其它分子识别的机制,以及蛋白质自组装成为复杂结构的机理。

(3) 基于结构的药物设计

我们利用高通量虚拟筛选及合理设计的方法进行药物先导物的发现,针对疾病相关的几类蛋白质靶标开展药物设计、合成及生物活性评价。同时着重研究药物设计中的难点问题,如:药物与受体作用自由能计算、结合过程中受体构象变化、化合物毒副作用计算等。



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