2019提名国家自然科学奖项目-含多季碳中心的吲哚生物碱的全合成

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2019年度国家自然科学奖提名公示材料
项目名称       
提名单位        教育部


提名意见
（不超过600字）        项目针对复杂天然产物合成领域中如何高效构建天然产物的骨架、尤其是含连续季碳中心的骨架的核心科学问题和难点，以具有重要生理活性和合成挑战性的吲哚生物碱为目标，基于同时含有电子供体和受体的环丙烷环易于开环的理论设计，原创性地发展了环丙烷化-开环-亚胺环合串联反应策略；基于仿生的合成理论设计，发展了不对称苯并杂Diels−Alder反应和烯醇－氧鎓离子串联加成反应策略，高效构建多种类型含多季碳尤其是相邻季碳中心的吲哚生物碱骨架，实现7个合成上具有挑战的多季碳中心吲哚生物碱的全合成，其中4个天然产物为国际首次完成。其中，(±)-vincorine的全合成被Angew Chem. Int. Ed.专栏文章等评述为灯台生物碱自1875年发现以来在全合成研究方面的突破性进展；Communesin F的全合成作为20篇具有重要学科影响力的论文之一入选J. Am. Chem. Soc.首期特刊“JACS β”。Chem. Commum.专题论文评述所发展的环丙烷化串联反应方法是一种理想的快速构建不同吲哚生物碱的方法。项目研究工作原始创新，系统深入，8篇代表性论文发表于J. Am. Chem. Soc.等国际一流刊物上，累计他引900次，曾获“2016年度教育部自然科学奖一等奖”。
对照国家自然科学奖授奖条件，我部决定提名该项目为2019年度国家自然科学奖二等奖。


项目简介       
具有重要生理活性和复杂结构的天然产物是自然界对人类分子创制能力预设的挑战，是有机合成化学发展的思想源泉和创新药物的重要来源。天然产物的全合成一直是有机合成化学领域中最具挑战性和影响力的基础性研究工作。
本项目针对复杂天然产物合成领域中如何高效构建天然产物的骨架、尤其是含连续季碳中心的骨架的核心科学问题和难点，以具有重要生理活性和合成挑战性的天然产物为目标，原创性地发展了新的合成方法和策略，实现了含多季碳尤其是相邻季碳中心的吲哚生物碱骨架的高效构建，完成了7个具有重要生理活性的复杂吲哚生物碱的全合成。其中4个为国际上首次合成，3个为国际上第二个合成，在国际高竞争的环境中胜出。主要发现点如下：
1) 基于同时含有电子供体和受体的环丙烷环易于开环的理论设计，发展了环丙烷化‒开环‒亚胺环合串联反应的合成新方法和策略，通过对反应底物结构的精准调控，高效构建了四类在吲哚啉2,3-位含相邻季碳中心的吲哚生物碱骨架，并应用于系列复杂吲哚生物碱的全合成，在国际上首次完成复杂吲哚生物碱(±)-communesin F、(±)-vincorine和(‒)-lundurine A的全合成，第二个完成(±)-minfiensine和(‒)-ardeemin的全合成。其中，(±)-vincorine的全合成被《Angew Chem. Int. Ed.》Minireviews专栏文章和Nature China等评述为灯台生物碱自1875年发现以来在全合成研究方面的突破性进展；Communesin F的全合成作为20篇具有重要学科影响力的论文之一入选《J. Am. Chem. Soc.》首期特刊“JACS β”。《Chem. Commum.》专题论文评述该方法和策略是一种理想的快速构建不同吲哚生物碱的方法。
2) 基于仿生的合成理论设计，发展了不对称苯并杂Diels−Alder反应高效构建在吲哚啉3-位含相邻季碳中心的吲哚生物碱五环骨架的创新合成方法，在国际上首次完成吲哚生物碱(+)-perophoramidine的不对称全合成，并确定其绝对立体构型；发展了烯醇‒氧鎓离子串联加成反应，高效构建了含有双季碳的钩吻碱的复杂笼状环系，在国际上第二个完成具有高度立体三维结构和合成挑战的(+)-钩吻碱的不对称全合成，为阐释这些类别天然产物生源合成途径提供了重要的科学的依据。
8篇代表性SCI论文发表于J. Am. Chem. Soc.等国际一流刊物上，累计他引900次。上述系统性和原创性的工作彰显了所发展的创新合成方法和策略在含有连续或多个季碳中心的复杂天然产物分子创制中的艺术性和效率，在国内外产生了重要的学术影响。这些成果分别被Nature China等国际科技新闻刊物多次报道，被20余种国内外学术专著引用。指导的博士论文被评为全国百篇优博论文奖和提名奖各1篇。获中国化学会首届“维善天然产物合成奖”，“2016年教育部自然科学奖一等奖”和中国药学会“第三届以岭生物医药奖‒创新奖”。项目所获得的突破性进展在国际上引领了这些类别天然产物的全合成研究，为基于这些类别的活性天然产物结构改造的创新药物研究奠定了合成化学基础，具有重要科学意义。


客观评价        1、基于环丙烷化反应构建复杂吲哚啉环系的高效串联反应（CRI合成反应策略）的设计和应用（发现点1的客观评价）：
以项目原创性CRI合成反应策略研究成果为内容撰写的总结性论文发表于《Acc. Chem. Res.》，为高被引论文。《Chem. Commum.》的专题文章评述：“由吲哚环丙烷化反应获得的高反应性中间体能理想的快速构建天然生物碱”；《中国科学：化学》将本项目成果作为中国大陆地区2006-2010年期间的全合成进展进行了推介和评述；项目完成人作为首位亚洲学者应邀在著名系列合成化学丛书《Strategies and Tactics in Organic Synthesis》中撰写一章介绍本课题组的研究成果。以发现点1为主要研究成果被评为“2016年度教育部自然科学奖一等奖”和中国药学会“第三届以岭生物医药奖-创新奖” 。
2、吲哚生物碱(±)-communesin F的全合成研究（发现点1.1的客观评价）：
该研究工作作为全合成研究领域中高水平、具有重要学科影响力和科学价值的20篇论文之一入选JACS首期特刊“JACS β”，为中国在全合成领域争得了重要的一席之地。JACS编辑在特刊序中评论：“我们发表了许多在天然产物合成方面的漂亮工作，编辑特别选出20篇论文发表于JACS Virtual Issue上，论文的选择主要考虑…工作的新颖性和重要性”。
美国科学院院士B. M. Trost教授在其发表于《Chem. Eur. J.》的论文中对communesin F和perophoramidine的全合成工作进行了评论：“Communesin类生物碱…具有的笼状多环结构和显著生物活性，使这类天然产物成为令人瞩目的全合成目标分子。…秦小组以吲哚的环丙烷化反应作为关键反应完成了多个吲哚类天然产物季碳中心的构建。他们用此合成策略完成了communesin和perophoramidine的全合成”；《Chem. Soc. Rev.》2009年专刊《化学合成中分子复杂性的快速构建》中有两篇综述评述本项目发展的合成策略可以快速构建复杂结构；项目所发展的Ｅ/F/G环的环系构建方法还在其他课题组随后完成的communesins的全合成工作中得以应用。
奥地利科学院院士J. Mulzer教授在《ACIE》的Minireviews专栏中评述：开展communesin F的全合成研究可以“从生源假说来修订结构并以全新的富有成效的观点启发合成化学家。…秦首次完成了communesin F的全合成。”。
研究成果被《Synfacts》作为亮点文章进行推荐，被《化学学科发展报告》、《Org. Chem.-Breakthroughs and Perspectives》和《Top. Heterocycl. Chem.》等专著和系列丛书引用。以该研究工作为内容的博士论文被评为2010年全国百篇优博论文。
3、吲哚生物碱(±)-vincorine的全合成研究（发现点1.2的客观评价）：
该研究工作在JACS发表后，被《Nature China》评述为：“尽管有当前的技术，对化学家而言，灯台碱的合成仍然是前所未有的挑战。四川大学的秦勇及其同事首次完成了灯台碱中代表性的vincorine的全合成”；被《ACIE》的Minireviews专栏文章评述为：“在灯台生物碱合成方面突破性进展来源于秦及其合作者，其于2009年报道了vincorine的全合成。”；被《Synthesis》短评文章评述为：“首个灯台属生物碱灯台碱在1875年被分离，…直到125年后其全合成才被首次完成。... 2009年，秦勇小组完成了灯台生物碱vincorine的首次全合成”；JOC评论：“第一个被成功合成的灯台生物碱是由秦小组在2009年完成的vincorine。由于此类天然产物长期具有的合成挑战性，该合成是一项重要的成就。”《Chem. Soc. Rev.》评论：“过去十年，秦小组发展了亲核的开环环化策略用于构建不同的吲哚生物碱骨架，…该设计被应用于灯台生物碱(±)-vincorine的首次全合成”。
上述研究成果还被《新生物学年鉴2012》引用；以该全合成工作为内容的博士论文被评为2012年度全国百篇优博论文提名奖。   
4、吲哚生物碱(±)-minfiensine的全合成研究（发现点1.2的客观评价）：
该研究工作在ACIE发表后，被化学评论期刊《Synfacts》和《有机化学》杂志作为亮点文章进行评述和推荐；奥地利科学院院士J. Mulzer教授在ACIE的Minireviews专栏中对该工作进行了正面的报道和评述。该研究工作还被《化学学科发展报告》、《新生物学年鉴2012》、《Org. Chem.-Breakthroughs and Perspectives》、《Domino Reactions》、《Catalytic Cascade Reactions》、《Top. Heterocycl. Chem.》等专著和系列丛书引用。
5、吲哚生物碱的(‒)-lundurine A全合成研究（发现点1.3的客观评价）
该研究工作在ACIE发表后，被专业网站“全合成在中国”进行了亮点评述，认为“lundurine A的高效合成策略，尤其是对特殊吲哚啉并环丙烷结构的合成方法，对于我们探索分析复杂天然产物的骨架结构具有重要意义。同时，该分子的高效合成也将极大推动其生物活性研究及后续药物研发的进程”。
6、吲哚生物碱(+)-perophoramidine的全合成研究（发现点2.1的客观评价）：
该研究工作在JACS发表后，被《Synfacts》和《有机化学》杂志作为亮点文章进行评述和推荐；《Nat. Prod. Rep.》和《Annu. Rep. Prog. Chem. Sect. B》均将该合成工作作为年度工作亮点进行介绍。
7、吲哚生物碱钩吻碱的全合成的研究（发现点2.2的客观评价）：
该研究工作在ACIE发表后，《Synfacts》和专业网站“Org. Chem. Portal”对其进行了专题评述。该合成工作因其重要的科学贡献而荣获中国化学会首届 “维善天然产物合成奖”，该奖是为纪念我国已故著名天然产物合成化学家周维善先生而设立，旨在表彰在全合成领域做出突出贡献的中国学者。


代表性论文专著目录
序号        论文专著名称/刊名/作者        年卷页码        发表时间        通讯作者        第一作者        国内作者        SCI他引次数        他引总次数        论文署名单位是否包含国外单位
1        Total Synthesis of Indoline Alkaloids: A Cyclopropanation Strategy. /Acc. Chem. Res./ Zhang, D.; Song, H.; Qin, Y.*        2011年44卷447-457页        2011年04月14日        秦勇        张丹        张丹，宋颢，秦勇        219        246        否
2        Biomimetic Approach to Perophoramidine and Communesin via an Intramolecular Cyclopropanation Reaction. /Org. Lett. / Yang, J.; Song, H.; Xiao, X.; Wang, J.; Qin, Y.*          2006年8卷 2187-2190页        2006年04月19日        秦勇        杨俊        杨俊，宋颢，肖雪，王珏，秦勇        81        97        否
3        Total Synthesis of (±)-Communesin F./J. Am. Chem. Soc./Yang, J., Wu, H.-X., Shen, L.-Q.; Qin, Y.*        2007年129卷13794-13795页        2007年11月14日        秦勇        杨俊        杨俊，吴昊星，申利群，秦勇        130        154        否
4        Total Synthesis of the Akuammiline Alkaloid (±)-Vincorine./J. Am. Chem. Soc./Zhang, M.; Huang, X.-P.; Shen, L.-Q.; Qin, Y.*        2009年131卷6013-6020页        2009年04月29日        秦勇        张敏        张敏，黄小平，申利群，秦勇        100        118        否
5        Efficient Assembly of an Indole Alkaloid Skeleton via Cyclopropanation: Concise Total Synthesis of (±)-Minfiensine./Angew. Chem. Int. Ed./Shen, L.-Q., Zhang, M., Wu, Y.; Qin, Y.*        2008年47卷3618-3621页        2008年03月28日        秦勇        申利群，张敏（二人为同等贡献）        申利群，张敏，吴熠，秦勇        80        98        否
6        Total Synthesis of (-)-Lundurine A and Determination of Absolute Configuration./ Angew. Chem. Int. Ed./ Jin, S.; Gong, J.; Qin, Y.*        2015年54卷2228-2231页        2015年2月9日        秦勇        金帅江        金帅江，龚静，秦勇        23        26        否
7        Total Synthesis of (+)-Perophoramidine and Determination of the Absolute Conguration /J. Am. Chem. Soc./ Wu, H. X.; Xue, F.; Xiao, X.; Qin, Y.*        2010年132卷14052-14054页        2010年10月13日        秦勇        吴昊星，薛斐（二人为同等贡献）        吴昊星，薛斐，肖雪，秦勇        78        97        否
8        Biomimetic Total Synthesis of (+)-Gelsemine/Angew. Chem. Int. Ed./Zhou, X.; Xiao, T.; Iwama, Y.; Qin, Y.*        2012年51卷4909-4912页        2012年04月04日        秦勇        周旋        周旋，肖涛，秦勇        45        64        是
合计                756        900       
主要完成人情况        秦勇，1，四川大学华西药学院院长，教授；工作单位：四川大学；完成单位：四川大学；对项目贡献：秦勇在这一项目中全面负责项目的总体设计、指导分工和协调工作。秦勇设计了基于环丙烷化反应策略和仿生合成策略构建吲哚生物碱骨架的方法学，并对这些方法在复杂吲哚生物碱全合成中的应用作了方向性的统筹安排。秦勇对所有发现点（发现点1-2）均作出创造性贡献，为所有代表性论文（代表论文1-8）的通讯作者。
宋颢，2，无，副教授；工作单位：四川大学；完成单位：四川大学；对项目贡献：宋颢在2003年作为硕士研究生加入四川大学秦勇课题组，2006年转为博士研究生，从事天然产物全合成研究，主要贡献包括：开展了基于环丙烷化反应构建四氢吡咯并吲哚啉骨架和四氢喹啉并吲哚啉骨架的方法学研究，并在此基础上参与了天然产物(–)-acetylardeemin的全合成研究工作。宋颢对发现点1做出了创造性贡献，见发现点1和代表性论文1和2。
杨俊，3，无，教授，工作单位：陕西师范大学，完成单位：四川大学；对项目贡献：杨俊在2003年作为博士研究生加入四川大学秦勇课题组，从事天然产物全合成研究，主要贡献包括：开展了基于环丙烷化反应构建四氢喹啉并吲哚啉骨架的方法学研究，并在此基础上成功地完成了天然产物(±)-communesin F的全合成。杨俊对发现点1做出了创造性贡献，见发现点1和代表性论文2和3。
张敏，4，重庆大学药学院系主任，研究员；工作单位：重庆大学；完成单位：四川大学；对项目贡献：张敏在2003年作为硕士研究生加入四川大学秦勇课题组，2005年转为博士研究生，从事天然产物全合成研究，主要贡献包括：开展了基于环丙烷化反应构建环己烷四氢吡咯并吲哚啉骨架的方法学研究，并在此基础上开展了天然产物(±)-minfiensine和(±)-vincorine的全合成研究工作。张敏对发现点1做出了创造性贡献，见发现点1和代表性论文4、5。
张丹，5，无，副教授；工作单位：四川大学；完成单位：四川大学；对项目主要贡献：张丹在2006年作为硕士研究生加入四川大学秦勇课题组，2008年转为博士研究生，从事天然产物全合成研究，主要贡献包括：开展了基于环丙烷化反应构建三种类型吲哚骨架的方法学研究。张丹对发现点1做出了创造性贡献，见发现点1和代表性论文1。
完成人合作关系说明        2004年至2015年期间，秦勇课题组基于环丙烷化策略和仿生合成策略，开展了具有多季碳中心的吲哚生物碱的全合成研究工作。项目第一完成人秦勇为项目负责人，项目完成人宋颢，杨俊，张敏和张丹在项目执行期间均为秦勇课题组研究生。详细情况如下：
1、合作方式：论文合著
合作者：秦勇（项目排名1），宋颢（项目排名2），张丹（项目排名5）
合作时间：2004-01-01至2011-05-01
合作成果：Total Synthesis of Indoline Alkaloids: A Cyclopropanation Strategy.（代表论文1）
证明材料：附件代表论文1
2、合作方式：论文合著
合作者：秦勇（项目排名1），宋颢（项目排名2），杨俊（项目排名3）
合作时间：2004-01-01至2006-04-19
合作成果：Biomimetic Approach to Perophoramidine and Communesin via an Intramolecular Cyclopropanation Reaction.（代表论文2）
证明材料：附件代表论文2
3、合作方式：论文合著
合作者：秦勇（项目排名1），杨俊（项目排名3）
合作时间：2004-01-01至2007-11-14
合作成果：Synthesis of (±)-Communesin F.（代表论文3）
4、合作方式：论文合著
合作者：秦勇（项目排名1），张敏（项目排名4）
合作时间： 2004-01-01至2009-04-29
合作成果：Total Synthesis of the Akuammiline Alkaloid (±)-Vincorine.（代表论文4）；Efficient Assembly of an Indole Alkaloid Skeleton via Cyclopropanation: Concise Total Synthesis of (±)-Minfiensine.（代表论文5）
证明材料：附件代表论文4，5