2019提名国家自然科学奖项目-应用生物材料激活成年内源性神经发生修复中枢神经损伤

lengsousou

2019年度国家自然科学奖提名公示材料
项目名称        应用生物材料激活成年内源性神经发生修复中枢神经损伤


提名单位        教育部
提名意见
（不超过600字）        按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目的拟提名情况进行了公示，目前无异议。
该团队提出了“成年内源性干细胞孵化学说”，并综合运用医学、生物材料及影像等交叉学科，实现了神经多肽长期控释，成功激活成年哺乳类内源性神经干细胞，募集其迁移至损伤区、分化为成熟的神经元，并整合入宿主环路，最终导致伤侧肢体功能恢复，在基因水平阐明机理，精准定位瘢痕范围，为临床治疗中枢神经损伤奠定了基础。
该原创成果引起学术界高度关注，挑战了100多年前神经科学大师Cajal提出的“成年哺乳类中枢神经不能再生”论断，2013年诺奖得主Thomas C. Südhof专门撰文高度评价了此工作：“李的团队在PNAS同刊发表两篇文章带出了一个令人兴奋的消息，即激活成年内源性神经发生可修复脊髓损伤并导致功能恢复⋯”。该研究结果为临床治疗截瘫、脑损伤或脑卒中等疾病奠定了理论和技术基础。
第一完成人是国家自然科学基金委员会咨询专家、国家科技部重点研发项目首席科学家，2018年获2018年度高等学校科学研究优秀成果奖-自然科学一等奖。
对照国家自然科学奖授奖条件，我部决定提名该项目为2019年度自然科学奖二等奖。
项目简介        中枢神经损伤无法治愈的根本原因在于死亡的神经元不能再生。而神经元不能再生的原因则是成年中枢神经损伤局部恶劣的微环境，导致内源性神经干细胞激活并分化为神经胶质细胞参与胶质瘢痕的形成，而不会分化为神经元。因此，如何调控损伤局部微环境，激活内源神经干细胞迁移至损伤区并高比例分化为成熟神经元重建神经网络是亟待解决的关键问题。
根据前期的研究结果，我们提出了“成年内源性干细胞孵化学说”，并综合运用医学、生物材料及影像等交叉学科，实现了神经多肽长期控释，成功修复脑和脊髓损伤，在基因水平阐明机理，精准定位瘢痕范围，为临床治疗中枢神经损伤奠定了基础。避免了免疫排斥、伦理纠纷和发生肿瘤的风险。
在国家重点研发计划及国家自然科学基金重点等项目支持下，历经二十余年，由师生关系建立的自然团队协同攻关，获得了如下重要科学发现：
一、发现了长时程控释多肽体系诱导神经干细胞向神经元高比例分化的机理
神经营养因子在神经系统发育和修复过程中发挥重要作用，但半衰期极短(数秒-分)且不易通过血-脑屏障，限制了利用效率。借助控释技术延长NT3半衰期达14周，阐明材料介导的神经营养因子诱导神经干细胞增殖与定向分化机理。
二、“脊髓重建管”修复完全性脊髓损伤，转录组分析阐明机理，建立了精准界定慢性脊髓损伤瘢痕范围的方法
生物材料激活内源神经干细胞大量增殖分化为神经元整合入宿主神经网络，导致瘫痪功能恢复。首次发现：新生神经元构成的局域网络可作为重新连接上下行感觉与运动信息“中继站”的脊髓再生新模式。利用转录组和加权基因共表达网络分析（WGCNA），建立脊髓损伤/再生过程中不同时空各类病理生理事件基因模块和程序，揭示了：诱导内源性神经发生，促进血管形成，抑制炎症是脊髓再生的三个关键因素。慢性脊髓损伤局部形成胶质瘢痕，阻碍了神经元及轴突向靶部位延伸。应用多模态影像学技术精确定位瘢痕组织，为临床准确切除瘢痕建立了新的诊断方法，揭示了脊髓损伤后病理与影像学各量化参数、残留白质和运动功能的相关性，研发了“瘢痕组织定位软件”。
三、发现了“中枢神经再生支架”修复脑损伤机制
移植活性生物支架治疗成年海马损伤，激活并诱导内源神经干细胞增殖、迁移、分化为神经元改善空间学习认知障碍，为临床治疗脑损伤开辟了新途径。
自主研发的“脊髓重建管”和“中枢神经再生支架”通过中国食品药品检定研究院检测，获准进入临床试验。该原创成果挑战了100多年前神经科学大师Cajal提出的“成年哺乳类中枢神经不能再生”论断，2013年诺奖得主Thomas C. Südhof给予高度评价。8篇代表性论文被引405次，被SCI论文引用241次，发明专利3项，软件著作权2项。第一完成人是国家自然基金委咨询专家，国家重点研发计划首席科学家。项目成果获2018年度高等学校科学研究优秀成果奖-自然科学一等奖。


客观评价        8 篇代表性论文，总被引405 次，引用者包括中国、美国、新加坡、希腊、西班牙、瑞典、日本、葡萄牙、加拿大、韩国、法国、德国、巴西、澳大利亚、阿根廷等27 个国家的1 位诺奖获得者，4 位院士和57 位FIoN, FSB, AIMBE, AAAS, FBSE, BMES, IUSBSE Fellow，典型评价如下：
一、“发现并揭示了自主研发的系列具有长时程控释功能的多肽释放诱导神经干细胞向神经元高比例分化机制”工作（代表性论文5, 6）。
1. 美国W.L. Gore & Associates医疗器械公司的Christiane Gumera等在综述“Materials for central nervous system regeneration: bioactive cues”中[附件二（5）]，正面综述了该工作“通常当借助物理方式将神经营养素嵌入生物材料中时，它们被整合入聚合物的载体中：小的、可降解的、微米级或纳米级的颗粒，根据载体的大小包封不同的药物剂量。载体还保护其内容物免于降解并延长其在体内效用。研究发现NT-3-壳聚糖载体可维持大鼠NSCs存活及分化，同时减少NT-3的用量。”
2. 爱尔兰国立大学的Honorata Kraskiewicz在研究性论文“Assembly ofProtein-Based Hollow Spheres Encapsulating a Therapeutic Factor”中[附件二（4）]，正面评价了该工作“尽管从体外和体内的研究中获得了一些有希望的结果，但是由于移植细胞的存活率较低及与病毒免疫反应有关的安全性问题等，导致这些转化研究仍没获得临床的认可。最近，报道了另一种使用生物材料颗粒作为神经营养素储存库和输送系统的有趣方法。基于生物材料颗粒的控制输送药物是有前途的工具，因为它们可以克服基于细胞或基因的一些限制”。
二、“发现并揭示了自主研发的‘脊髓重建管’修复完全性脊髓损伤的机理”工作（代表性论文1, 2, 3, 8）。
团队在国际上首次证明借助优化的生物材料支架激活成年哺乳类脊髓内源性神经发生并促进截瘫大鼠功能恢复。同时，首次利用WGCNA方法建立了脊髓损伤/再生过程中不同时空各类事件相应的基因模块分析，揭示了支架激活内源性神经发生的机制。国际上首次提出了成年内源性干细胞孵化学说[SCIENCECHINA，附件六（6）]以此工作为基础自主研发的“脊髓重建管”[QZ201511773，附件六（3）]已通过中国食品药品检定研究院检测，各指标符合ISO10993国际标准，获准进入临床试验。
1. 美国匹兹堡医学中心Tempel教授等在Neurosurgery[附件二（8）]上用整篇文章正面介绍并赞扬我们的工作：“作者的研究为脊髓损伤修复基础研究向临床转化带来了新的有用有希望的方法；该研究的重大意义在于缩短了基础研究到临床应用的距离；从神经外科角度来看，这种技术的潜在应用不仅是在脊髓损伤修复领域”。
2. 加拿大不列颠哥伦比亚大学的Jordan等对过去几十年内500余篇有关脊髓损伤的文献进行了查阅，利用这些文献中的原始数据（包括我们上传至the Gene Expression Omnibus (GEO) database上的原始数据[附件二（1）]，借助WGCNA等分析方法筛选能够预测脊髓损伤程度及功能恢复的生物标志物，他们发现“大鼠脊髓损伤后与NT-3干预之后的基因表达模式截然相反。有趣的是与神经发生相关的M9模块在NT-3干预组是高表达的…”；脊髓损伤后损伤程度依赖于M3模块的上调，它在蛋白质水平是保守的，它的表达在临床上有可能将损伤的严重程度分层。M3模块可被NT3的干预逆转，导致功能恢复。这些结果对于发现脊髓损伤新的治疗途径及转化具有重要意义。作者的研究结果间接的验证了基于转录本分析揭示“脊髓重建管”修复完全性脊髓损伤的分子机理[附件二（1）]。
3. 2013年诺奖得主Thomas C Südhof教授专门在《中国科学》撰文，对此工作进行了高度评价：“李的团队在PNAS背靠背地发表了两篇文章带出了一个令人兴奋的消息，即激活成年内源性神经发生可修复脊髓损伤并导致功能恢复…”。SCIENCE CHINA对此进行了highlight[附件六（1）]。路透社也进行了报道[附件六（2）]。
三、应用多模态影像学技术精确定位瘢痕组织，为临床准确切除瘢痕建立了新的诊断方法（代表性论文7）。
1. 美国阿拉巴马大学Shane Tubbs教授在综述[附件二（7）]中多次提及：“Rao等通过调查脊髓损伤区域的残留纤维来特征化了脊髓外伤患者的后外侧皮质脊髓束和背索纤维…；Rao等精确的展示了穿过损伤的残留白质…他们发现残留纤维各向异性（FA）显著低于远端正常纤维，指出残留纤维会受到退变的影响而逐渐产生额外的损伤”。
2. 巴黎第三大学的研究小组在Journal of Neuroradiology上发文[附件二（6）]引用了我们的结果，认为：“从DTI获取的纤维束示踪展示了具有评估外伤中纤维完整性改变的能力。”依据多模态影像学量化参数的表现构建了精确定位胶质瘢痕范围的新方法，研发了“瘢痕组织定位软件V1.0”（登记号：2014SR127259）。


四、“发现并阐明了自主研发的‘中枢神经再生支架’修复成年脑损伤的机制的工作”（代表性论文4, 6）。
1. 加拿大麦吉尔大学Mina Mekhail教授在神经生物学著名期刊Progress inNeurobiology[附件二（2）]发表综述中指出，生物材料支架可提高髓鞘修复作用，其中壳聚糖被认为是促进外周与中枢神经系统神经再生的潜在方法。
2. 韩国檀国大学Ji-Young Hwang教授在材料学著名期刊Nanoscale[附件二（3）]发表的综述中正面评价了我们的工作：用于向受损的神经系统递送神经营养因子、药物和基因的纳米载体在提高神经性疾病治疗效率方面具有巨大的潜力。以此工作为基础研发的“中枢神经再生支架”[报告编号：QZ201511779；附件六（3）]已通过中国食品药品检定研究院检测，获准进入临床试验。


代表性论文专著目录
序号        论文专著名称/刊名/作者        年卷页码        发表时间        通讯作者        第一作者        国内作者        SCI他引次数        他引总次数        论文署名单位是否包含国外单位
1        NT-3-chitosan elicits robust endogenous neurogenesis to enable functional recovery after spinal cord injury/Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)/ Zhaoyang Yang, Aifeng Zhang, Hongmei Duan, Sa Zhang, Peng Hao, Keqiang Ye, Yi E. Sun, Xiaoguang Li        2015, 112: 13354-13359        2015年10月27日        杨朝阳，孙毅，李晓光        杨朝阳        杨朝阳，张皑峰，段红梅，张飒，郝鹏，李晓光        30        47        是
2        Transcriptome analyses reveal molecular mechanisms underlying functional recovery after spinal cord injury/ Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)/ Hongmei Duan, Weihong Ge, Aifeng Zhang, Yue Xi, Zhihua Chen, Dandan Luo, Yin Cheng, Kevin S. Fan, Steve Horvath, Liming Cheng, Zhaoyang Yang, Yi E. Sun, Xiaoguang Li        2015, 112: 13360-13365        2015年10月27日        杨朝阳，孙毅，李晓光        段红梅，葛卫红，张皑峰，席悦，陈志华        段红梅，张皑峰，席悦陈志华，罗丹丹，程黎明，杨朝阳，李晓光        16        26        是
3        Repair of thoracic spinal cord injury by chitosan tube implantation in adult rats/ Biomaterials/ Xiaoguang Li, Zhaoyang Yang, Aifeng Zhang, Tailing Wang, Weichang Chen        2009, 30: 1121-1132        2008年11月29日        李晓光，杨朝阳        李晓光        李晓光，杨朝阳，张皑峰，王泰龄，陈惟昌        47        97        否
4        The repair of the injured adult rat hippocampus with NT-3-chitosan carriers/ Biomaterials/ Linhong Mo, Zhaoyang Yang, Aifeng Zhang, Xiaoguang Li        2010, 31: 2184-2192        2009年12月21日        杨朝阳，李晓光        莫林宏，杨朝阳        莫林宏，杨朝阳，张皑峰，李晓光        22        36        否
5        The effect of the dosage of NT-3/chitosan carriers on the proliferation and differentiation of neural stem cells/ Biomaterials/ Zhaoyang Yang, Hongmei Duan, Linhong Mo, Hui Qiao, Xiaoguang Li        2010, 31: 4846-4854        2010年03月25日        李晓光        杨朝阳        杨朝阳，段红梅，莫林宏，乔慧，李晓光        37        40        否
6        The effect of neurotrophin-3/chitosan carriers on the proliferation and differentiation of neural stem cells/ Biomaterials/ Xiaoguang Li, Zhaoyang Yang, Aifeng Zhang        2009, 30: 4978-4985        2009年06月18日        李晓光        李晓光，杨朝阳        李晓光，杨朝阳，张皑峰        29        51        否
7        Diffusion tensor tractography of residual fibers in traumatic spinal cord injury: a pilot study/ Journal of Neuroradiology/ Jiasheng Rao, Can Zhao, Zhaoyang Yang, Shuyu Li, Tao Jiang, Yubo Fan, Xiaoguang Li        2013, 40: 181-186        2013年07月01日        李晓光，蒋涛，樊瑜波        饶家声        饶家声，赵璨，杨朝阳，李淑宇，蒋涛，樊瑜波，李晓光        8        21        否
8        Sodium hyaluronate-CNTF gelatinous particles promote axonal growth, neurogenesis and functional recovery after spinal cord injury/ Spinal Cord/ Nuo Wang, Sa Zhang, Aifeng Zhang, Zhaoyang Yang, Xiaoguang Li        2014, 52: 517-523        2014年05月06日        李晓光        王诺        王诺，张飒，张皑峰，杨朝阳，李晓光        3        3        否
合计        192        321       
主要完成人情况        （格式：姓名、排名、行政职务、技术职称、工作单位、完成单位、对本项目贡献）
（1）姓名：李晓光；排名：1；行政职务：重点实验室主任；技术职称：正高级；工作单位：北京航空航天大学；完成单位：北京航空航天大学；对本项目贡献：a.项目的总负责人，具体负责项目总体思路构思、设计以及研究方案规划、实施、指导，独立研发了“脊髓重建管”和“中枢神经再生支架”等生物活性支架材料；b.对于全部科学发现均有重要贡献，参与所有代表性论文撰写、修改，是所有代表性论文通讯作者；c.提出了“成年内源性干细胞孵化学说”的理论框架；d.本人在该项研究中的工作量占本人工作量的80%。


（2）姓名：杨朝阳；排名：2；行政职务：无；技术职称：正高级；工作单位：北京航空航天大学；完成单位：北京航空航天大学；对本项目贡献：a.项目的主要完成者之一；b.对所有重要科学发现均有重要贡献；c.是所有代表性论文的作者，具体负责完成相关实验研究、数据分析以及论文撰写、修改；d.本人在该项研究中的工作量占本人工作量的90%以上。


（3）姓名：段红梅；排名：3；行政职务：无；技术职称：中级；工作单位：北京航空航天大学；完成单位：北京航空航天大学；对本项目贡献：a.项目的主要完成人之一；b. 是代表性论文1、2、5的作者，全基因转录组分析揭示脊髓损伤后功能恢复的分子机制，为脊髓损伤的研究提供了一个新的选择，为日后揭示脊髓损伤修复介入治疗的各种潜在机理提供一条敏感且标准化的途径；c.投入本项研究的工作量占本人工作量的90%以上。


（4）姓名：饶家声；排名：4；行政职务：无；技术职称：中级；工作单位：北京航空航天大学；完成单位：北京航空航天大学；对本项目贡献：a.项目的主要完成人之一；b. 对重要科学发现三做出了创新性贡献，是代表作7的第一作者；c.投入本项研究的工作量占本人工作量的90%以上。


（5）姓名：赵璨；排名：5；行政职务：无；技术职称：其它；工作单位：北京航空航天大学；完成单位：北京航空航天大学；对本项目贡献：a.项目的主要完成人之一；b. 对重要科学发现三做出了创新性贡献，是代表作7的作者；c.投入本项研究的工作量占本人工作量的90%以上。


完成人合作关系说明        本项目的完成人均为在国家重点研发计划及国家自然科学基金重点等项目的支持下，由师生关系建立的自然团队，所有主要完成人（杨朝阳、段红梅、饶家声、赵璨）与第一完成人（李晓光）均为师生关系。
1. 第一完成人（李晓光）与第二完成人（杨朝阳）的合作关系主要为论文合著，该项目所有代表性论文均为两人合作完成；
2. 第一完成人（李晓光）与第三完成人（段红梅）的合作关系主要为论文合著，该项目代表性论文1、2、5为两人合作完成；
3. 第一完成人（李晓光）与第四完成人（饶家声）的合作关系主要为论文合著，该项目代表性论文7为两人合作完成；
4. 第一完成人（李晓光）与第五完成人（赵璨）的合作关系主要为论文合著，该项目代表性论文7为两人合作完成。