谭蔚泓：双剑合璧—核酸适配体与超支化聚合物结合体实现靶向与程序化光控给药

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癌症依旧是当今世界最难攻克的医学难题之一。当前流行的传统化疗手段依赖于毒性极高的小分子化学药物。 然而这些小分子药物往往不具备对癌细胞和肿瘤的靶向性，并且在人体体内代谢速率较快（半衰期短）。为了达到满意的治疗效果，化疗过程中需要对病人使用很大的药物剂量。大量抗癌药物的使用虽然可以抑制肿瘤的生长，但同时也会对病人体内的健康细胞与组织产生不可避免的毒副作用，给癌症病人造成极大的痛苦。

基于核酸适配体-超支化聚合物的靶向和光响应性药物传递系统

为了解决传统化疗带来的问题，科学家们逐渐将研究的目光转向了纳米级的给药体系上。一个高效的给药体系一般需要具备以下几个特征。第一，给药体系本身具备良好的生物兼容性，对人体没有毒副作用，也不会引起人体免疫排斥；第二，给药体系在血液循环过程中需要具备良好的稳定性。即运载药物的纳米结构在达到病变区域前，不会提前分解并释放药物出来伤害健康的细胞；第三，给药体系需要对肿瘤或癌细胞具备优秀的靶向性，即在经过病变区域时能够滞留并且进入癌细胞；第四，给药体系抵达肿瘤区域后，能够响应内环境的变化（比如pH下降），释放药物抑制肿瘤的生长。

美国佛罗里达大学乔治巴特勒高分子科学与工程中心的Brent Sumerlin教授团队长期致力于开发新型的智能响应性高分子材料。这些智能高分子材料目前被广泛用于材料科学领域诸如自愈合材料 (Self-healing material) ，可塑性热固性树脂（Vitrimer），3D打印，以及生物医药领域。课题组最近几年的一系列相关工作相继发表在化学科学（Chem. Sci. 2014, 5, 4646–4655; Chem. Sci. 2017, 8, 1815–1821）, 大分子（Macromolecules, 2015, 48,2098-2106; Macromolecules, 2018, 51,356-363）, ACS 大分子快报（ACS Macro Lett. 2016, 5, 688–693）, ACS 应用材料与界面（ACS Appl. Mater. Interfaces, 2018, 10, 16793–16801）, 高分子科学进展（Prog. Polym. Sci. 2018. Doi：10.1016/j.progpolymsci.2018.09.006），以及自然化学（Nat. Chem. 2017, 9, 817–823）。

在最近的一项研究中，Sumerlin团队与佛罗里达大学谭蔚泓教授课题组进行合作，将两大课题组的优势与专长进行融合，发明了一种基于核酸适配体-光响应性超支化聚合物结合体 (DNA aptamer-hyperbranched polymer conjugate)的靶向光控给药体系。由于核酸适配体的存在，该结合体具备对肿瘤细胞（CEM细胞株）的靶向功能，能够选择性地结合并进入CEM细胞。同时，负电性的核酸拥有亲水性质，能够在水环境中形成外壳稳定纳米胶束。另一方面，疏水性的超支化聚合物自组装构成胶束的内核，并因为其独特的内腔及三维拓扑结构具备装载疏水性小分子药物的能力。

为了赋予给药体系光响应性，研究团队在超支化聚合物侧链上修饰了大量光敏感的邻硝基苯保护下的羧酸。在紫外光（365 nm）的照射下，邻硝基苯发生氧化还原反应产生自由的羧酸基团，从而提高了给药体系的聚合物内核亲水性，导致给药体系进一步发生解组装并成功释放出模型药物尼罗红。药物释放动力学研究则进一步表明该体系具备良好的光控给药行为。只有在光照下才会发生明显的药物释放，黑暗条件下的静态药物释放则非常缓慢，从而可以有效避免药物过早释放对健康组织的伤害。

为了证明该给药体系能够对癌细胞进行靶向杀伤，研究团队设计了一系列体外细胞实验。首先，他们利用共聚焦显微镜以及流式细胞仪等表征手段发现核酸适配体-超支化聚合物胶束具备选择性穿透CEM癌细胞膜的能力。最后，细胞毒性测试结果表明，相比于其他对照组，装载了抗癌药物Doxorubicin的给药体系只有在光照条件下才能够最大程度地抑制癌细胞的生长。这项研究成果为进一步开发靶向可控给药体系以及新一代癌症治疗平台提供了一条新的思路。该项工作在近期发表在德国应用化学（Angew. Chem. Int. Ed.）期刊上。佛罗里达大学化学学院的博士研究生杨璐为本文的第一作者。佛罗里达大学和湖南大学的谭蔚泓教授，以及佛罗里达大学的布伦特•苏默林教授 (Prof. Brent Sumerlin) 为本文的共同通讯作者。

参考文献：

Yang, L.; Sun, H.; Liu, Y.; Hou, W.; Yang, Y.; Cai, R.; Cui, C.; Zhang, P.; Pan, X.; Li, X.; Li, L.; Sumerlin, B.S.; Tan, W., “Self-assembled aptamer-hyperbranched polymer nanocarrier for targeted and photoresponsive drug delivery”, Angew.Chem.Int.Ed., 2018, doi: 10.1002/anie.201809753.