肖海华课题组在近红外光控铂类药物释放领域取得新进展

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Pt(II) 配合物在抗癌化疗领域占据主导地位。尽管它们在临床上取得了成功，但这些化合物也导致了严重的副作用。为克服这一难题，越来越多的研究者致力于开发Pt(IV) 前药。这些前药在进入癌细胞前是惰性的，但在癌细胞内可通过化学或光还原为高毒性的Pt(II)而起抗癌效果，其中光还原由于具有精准可控性而备受关注，但目前仍存在光穿透力差的问题，仅可穿透浅表肿瘤，对深层组织内的肿瘤无能为力。长波长的近红外光可有效穿透组织、高效激活Pt(IV)，有望最大化Pt(IV)的抗癌效果、减小全身毒性。此外，铂药的最终靶点是细胞核，研究表明，真正能与细胞核DNA交联的铂药可能不及给药量的万分之一。因此，高效递送Pt(IV)进入癌组织甚至细胞核并选择性激活，有可能带来最优的抗癌效果。

　　在国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和北京分子科学国家研究中心的支持下，化学所高分子物理与化学实验室肖海华课题组长期致力于低毒高效的高分子Pt(IV)纳米药物的研究，利用临床病人来源的PDC、PDO、PDX肿瘤模型来筛选药物并利用多组学阐述其作用机制。该课题组在铂类药物载体设计、递送、协同增敏、示踪成像等方面取得了系列进展(Nat. Biomed. Eng. 2021, 5, 1048；Adv. Mater. 2022, 34, 2105976；Adv. Mater. 2021, 33, 2100599； Nano Today 2021, 41, 101288；ACS Nano 2021, 15, 5428；ACS Nano 2020, 14, 16984)。
　　最近，肖海华课题组研究人员设计合成了主链含第三代铂类药物奥沙利铂（OXA）的四价铂前药和近红外光敏感的AIE（聚集诱导发光效应）单元、末端带有核靶向多肽R8K的三嵌段高分子，该高分子可经自组装形成细胞核靶向的纳米粒子NPsT。带有R8K的NPsT经过血液循环，可蓄积在肿瘤部位。随后，通过内吞作用进入癌细胞，NPsT迅速靶向细胞核。最后，在长波近红外光的照下(808 nm)，肿瘤细胞内的NPsT崩解并通过Pt(IV)的还原释放出OXA，实现选择性杀伤癌细胞，并诱导产生了免疫原性细胞死亡效应（ICD）；此外，在光照下，NPsT中的AIE单元可产生PDT效应，直接杀死癌细胞，引起ICD效用。该工作利用纳米载药体系向细胞核内递送并选择性激活化疗药物，诱导产生更多的DNA交联，产生更强的ICD效应，为实现高效免疫治疗提供了新思路。
　　相关研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202201486上。论文第一作者为博士生魏登帅，通讯作者为加州大学Johannes Karges和肖海华研究员。


        


        文章来源：化学所
       肖海华，博士，高分子物理与化学实验室研究员，中华预防医学会生物资源管理与利用分会青年委员会副主任委员，中国生物医学工程协会纳米医学与工程协会青年委员，中国医药生物技术协会造影技术分会青年委员。2012年于中国科学院长春应用化学研究所博士毕业后先后到美国圣母大学（2012-2014）、麻省理工学院（2014-2017）从事博士后研究。近年来，聚焦生物医用高分子的合成及其应用进行了一系列研究，工作主要围绕药物传输、基因治疗和基因编辑、免疫治疗和精准治疗、生物安全材料等展开，迄今为止，已在Prog. Polym.Sci.、Nat. Commun.、ACS Nano、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater. 、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nano Lett.、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.、Biotechnol. Adv.、Biomaterials等期刊上发表80余篇高水平论文，其中影响因子>10的20余篇，第一及通讯作者论文>30篇。申请中国专利8项，获授权中国专利4项，美国专利2项；已荣获湖北省科技进步一等奖（2019年，排名：3/14）、吉林省自然科学二等奖（2015年，排名：3/5）、中美纳米医学与纳米生物技术学会未来科学家奖（2017年），Journal of Materials Chemistry B 杂志 “Emerging Young Investigator” （2019）。